Tableau résumé

médicament	Child A	Child B	Child C
Gliclazide	Utiliser avec précaution	Absence de données	Absence de données
Glimépiride	Utiliser avec précaution	Absence de données	Absence de données
Glyburide	Utiliser avec précaution	Absence de données	Absence de données

• Gliclazide :
• Intervalle thérapeutique habituel : Libération immédiate : 80 à 320 mg mg/jour per os en 1 à 2 doses; libération prolongée : 30 à 120 mg/jour per os en 1 dose.
• Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate 80 mg, comprimés à libération prolongée 30 et 60 mg.
• Glimépiride :
• Intervalle thérapeutique habituel : 1 à 8 mg per os 1 fois par jour.
• Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate 1, 2, et 4 mg.
• Glyburide :
• Intervalle thérapeutique habituel : 1,25 à 20 mg/jour per os en 1 à 2 doses.
• Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate de 2,5 et 5 mg.

Pharmacodynamie

La progression de la maladie hépatique peut mener à une dysfonction pancréatique, en limitant la réponse des cellules ß des îlots de Langerhans à l’hyperglycémie. Il est également possible d’observer une diminution de la sécrétion d’insuline chez les patients avec une maladie hépatique. (Elkrief 2016) Ainsi, il est possible que les patients cirrhotiques ne retirent qu’une efficacité limitée des sulfonylurées dans le traitement du diabète, puisque ces molécules emploient ce même mécanisme d’action afin d’exercer leur effet thérapeutique.

D’autre part, la cirrhose peut altérer le métabolisme du glucose au niveau hépatique en diminuant la néoglucogénèse et en réduisant les réserves de glycogène. (Majeed 2017) La dysfonction devient de plus en plus importante avec la progression de la maladie hépatique. Lorsque les patients présentent certains facteurs de risque prédisposant à l’hypoglycémie, tel que l’alcoolisme ou la dénutrition, il devient nécessaire de faire preuve de prudence lors de l’initiation d’hypoglycémiants oraux. (Majeed 2017, Elkrief 2016)

Dans une étude observationnelle, le contrôle du diabète de type 2 chez les patients cirrhotiques a été évalué. (Gundling 2013) Parmi la population étudiée de 87 patients cirrhotiques (40 Child A, 38 Child B et 9 Child C), 19 patients prenaient des sulfonylurées (glimepiride, glyburide ou glipizide). La sévérité de la cirrhose des patients prenant des sulfonylurées n’est pas mentionnée. Dans l’étude, 15 des 19 patients prenaient des sulfonylurées en monothérapie, 3 en combinaison avec de l’insuline et 1 en combinaison avec de l’acarbose. D’autres traitements oraux étaient inclus dans l’analyse (metformin, repaglinide et pioglitazone). L’incidence moyenne d’hypoglycémie chez tous les patients cirrhotiques était de 12,7 %. Les hypoglycémies étaient plus communes chez les patients qui prenaient des insulines avec une sulfonylurée (33,3 %) et chez les patients avec une maladie hépatique plus sévère (Child B et C, 19,2 %). Seulement 12,5 % des patients prenant un traitement oral pour le diabète ont présenté un épisode d’hypoglycémie. Par contre, aucune différence dans l’incidence des épisodes d’hypoglycémie n’a été détectée entre les différentes classes thérapeutiques orales. De plus, les auteurs n’ont pas comparé l’incidence d’hypoglycémie chez leur population cirrhotique à celle d’une population sans atteinte hépatique.

Médicaments

Gliclazide

Absorption	Monographie Comprimé à libération immédiate (dose unique de 80mg) F (molécule mère) : 80 % Tmax (h) : 4 à 6 Cmax (µg/mL) : 3 à 8 ASC0-24 chez les asiatiques (mcg·hr/mL) : 68,39 ± 20,29 ASC0-24 chez les européens (mcg·hr/mL) : 47,36 ± 4,00 Comprimé à libération prolongée F (molécule mère) : 97 % Tmax (h) : 6 Insuffisance hépatique Absence de données
Distribution	Liaison protéique (%) : 85 à 99 VD (L) : 13 à 24 Insuffisance hépatique Absence de données
Métabolisme	Voie métabolique : CYP2C9 et glucuronidation Métabolites actifs : non Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	Élimination : Principalement rénale : 60 à 80 % (< 1 à 20 % inchangé) Dans les selles : 10 à 20 % t1/2 (h) : 8 à 12 (libération immédiate); 12 à 20 (libération prolongée) Insuffisance hépatique Absence de données

Recommandations de la monographie
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il convient d’instaurer le traitement par le gliclazide en comprimés à libération modifiée à la dose de 30 mg et d’ajuster la posologie avec prudence.

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique du gliclazide chez les patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature.

Par ailleurs, dans une étude rétrospective, le risque de développement de carcinome hépatocellulaire a été évalué chez les patients prenant du glimépiride comparativement à ceux sous gliclazide. Des patients cirrhotiques étaient inclus dans l’étude (64 dans le groupe glimepiride et 70 dans le groupe gliclazide), mais la sévérité de la maladie n’était pas spécifiée. Chez les sujets souffrant de maladie hépatique, l’utilisation du gliclazide a été associée à une diminution de l’incidence de CHC comparativement à l’autre sulfonylurée (OR : 0,26, 95 % CI : 0,12-0,55 ; P < 0,001). (Lee 2019)

Bien que la littérature soit quasi inexistante et qu’aucune ligne directrice ne se prononce sur ce sujet, certains experts considèrent que les sulfonylurées peuvent être recommandées chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère. Cette classe médicamenteuse devrait être utilisée avec précaution chez les patients Child B et à éviter chez les patients Child C. (Scheen 2014)

Étant donné ces informations, si une sulfonylurée est envisagée chez un patient cirrhotique, il serait prudent d’initier le traitement à faible dose et de titrer avec précaution afin de prévenir les hypoglycémies. La combinaison d’une sulfonylurée et d’une insuline n’est pas recommandée chez les personnes cirrhotiques, car l’incidence d’hypoglycémie est importante, surtout chez les patients atteints de cirrhose modérée à sévère. (Gundling 2013)

Glimépiride

Absorption	Monographie (dose unique de 1 mg) F : 99 à 100 % Tmax (h) : 2 à 3 Cmax (µg/L) : 88 à 103 ASC0-24 (µg·hr/L) : 326 à 499 (dose unique de 1 mg) Insuffisance hépatique Dose unique de 1 mg (Rosenkranz 1996) Sévérité de l’atteinte non spécifiée Tmax (h) : 0,5 à 4,0 Cmax (µg/L) : 72 à 187 ASC0-24 (µg·hr/L) : 213 à 529 µg·hr/L
Distribution	Liaison protéique (%) : > 99,5 VD (L) : 8,8 Insuffisance hépatique Absence de données
Métabolisme	Voie métabolique : complètement métabolisé par le CYP2C9 Métabolites actifs : oui, un métabolite actif avec ~ 33 % de l’activité de la molécule mère Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	t1/2 (h) : 5 à 9 Dans les selles (40% - le dérivé cyclohexyl hydroxy methyl constitue 70% des métabolites éliminés dans les selles) Dans l’urine (60% - le dérivé cyclohexyl hydroxy methyl constitue 80 à 90% des métabolites éliminés dans l’urine) Insuffisance hépatique Absence de données

Recommandations de la monographie
On ne dispose d’aucune donnée relative à l'utilisation du glimépiride chez les patients qui présentent une altération grave de la fonction hépatique.

Une étude pharmacocinétique mentionne que les paramètres pharmacocinétiques du glimépiride chez 11 patients avec une atteinte hépatique de sévérité non spécifiée (fibrose périportale, infiltration mononucléaire avec tissu conjonctif, métamorphose lipidique avec nécrose et infiltration de tissu conjonctif) étaient similaires à ceux d’un groupe contrôle sain et ce après l’administration d’une dose de 1 mg. L’extrapolation de ces données chez la population cirrhotique doit se faire avec précaution. (Rosenkranz 1996)

Bien que la littérature soit quasi inexistante et qu’aucune ligne directrice ne se prononce sur ce sujet, certains experts considèrent que les sulfonylurées peuvent être recommandées chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère. Cette classe médicamenteuse devrait être utilisée avec précaution chez les patients Child B et à éviter chez les patients Child C. (Scheen 2014)

Étant donné ces informations, si une sulfonylurée est envisagée chez un patient cirrhotique, il serait prudent d’initier le traitement à faible dose et de titrer avec précaution afin de prévenir les hypoglycémies. La combinaison d’une sulfonylurée et d’une insuline n’est pas recommandée chez les personnes cirrhotiques, car l’incidence d’hypoglycémie est importante, surtout chez les patients atteints de cirrhose modérée à sévère. (Gundling 2013)

Glyburide

Absorption	F : significative Tmax (h) : 2 à 4 Insuffisance hépatique Absence de données
Distribution	Fraction liée : 99 % Insuffisance hépatique Absence de données
Métabolisme	Voie métabolique : métabolisé par CYP3A4 et CYP2C9 Métabolites actifs : 4-trans-hydroxy et 3-cis-hydroxy, faiblement actifs Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	t1/2 (h) : ~10 Dans l’urine (50 %) Dans les selles (50 %) Insuffisance hépatique Absence de données

Recommandations de la monographie
Le métabolisme et l’excrétion sont ralentis chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique du glyburide chez les patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature.

Bien que la littérature soit quasi inexistante et qu’aucune ligne directrice ne se prononce sur ce sujet, certains experts considèrent que les sulfonylurées peuvent être recommandées chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère. Cette classe médicamenteuse devrait être utilisée avec précaution chez les patients Child B et à éviter chez les patients Child C. (Scheen 2014)

Étant donné ces informations, si une sulfonylurée est envisagée chez un patient cirrhotique, il serait prudent d’initier le traitement à faible dose et de titrer avec précaution afin de prévenir les hypoglycémies. La combinaison d’une sulfonylurée et d’une insuline n’est pas recommandée chez les personnes cirrhotiques, car l’incidence d’hypoglycémie est importante, surtout chez les patients atteints de cirrhose modérée à sévère. (Gundling 2013)

Références

• Elkrief L, Rautou P E, Sarin S et al. Diabetes mellitus in patients with cirrhosis: clinical implications and management. Liver Int. 2016;36:936-48.
• Majeed A, Arafat M Y, Ali I. Hypoglycemia in patients presenting with Liver Cirrhosis. PJMHS. 2017;11(4):12113.
• Diamicron. Servier Canada. Product Monograph. [Modifié le 13 juillet 2016; cité le 21 mai 2018]
• Diamicron MR. Servier Canada. Product Monograph. [Modifié le 13 juillet 2016; cité le 21 mai 2018]
• Amaryl. Sanofi-Aventis Canada. Product Monograph. [Modifié le 23 décembre 2016; cité le 21 mai 2018]
• Diabeta. Sanofi-Aventis Canada. Product Monograph. [Modifié le 24 novembre 2016; cité le 21 mai 2018]
• GLICLAZIDE. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 6 Mai 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
• GLICLAZIDE. Dans : Lexi-Drugs® [En ligne]. Hudson (OH): Wolters Kluwer; c2018. [consulté le 6 mai 2018]. Disponible : http://www.lexi.com
• GLIMEPIRIDE. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 6 Mai 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
• GLIMEPIRIDE. Dans : Lexi-Drugs® [En ligne]. Hudson (OH): Wolters Kluwer; c2018. [consulté le 6 mai 2018]. Disponible : http://www.lexi.com
• GLYBURIDE. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 6 Mai 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
• GLYBURIDE. Dans : Lexi-Drugs® [En ligne]. Hudson (OH): Wolters Kluwer; c2018. [consulté le 6 mai 2018]. Disponible : http://www.lexi.com
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• Ramanathan M, Wahinuddin S, Kew S T et al. Glibenclamide Induced Chronic Cholestasis Simulating Primary Biliary Cirrhosis: A Case Report. Med J Malaysia. 1996;51(1):140-3.
• Moreau R, Chagneau C Heller J et al. Hemodynamic, metabolic and hormonal responses to oral glibenclamide in patients with cirrhosis receiving glucose. Scand J Gastroenterol. 2001;36(3):303-8.
• Rosenkranz B. Pharmacokinetic Basis for the Safety of Glimepiride in Risk Groups of NIDDM Patients. Horm Metab Res. 1996;28(9):434-9.
• Scheen A J. Pharmacokinetic and toxicological considerations for the treatment of diabetes in patients with liver disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10(6)839-57.
• Gundling F, Seidl H, Strassen I et al. Clinical Manifestations and Treatment Options in Patients with Cirrhosis and Diabetes Mellitus. Digestion. 2013;87:75-84.
• Lee JY, Kim G, Lee YH, et al. Comparison of hepatocellular carcinoma risk between patients treated with glimepiride and gliclazide. Diabetes Metab. 2019;45(1):83-85.