Relaxants musculaires

Actuellement, aucune étude pharmacocinétique évaluant l’administration de baclofène chez des patients cirrhotiques n’a été identifiée dans la littérature. Néanmoins, le fait que le baclofène est peu métabolisé par le foie, qu’il se trouve majoritairement excrété sous forme inchangée dans l’urine et dans les selles, qu’il possède une bonne biodisponibilité et qu’il n’est pas grandement lié aux protéines plasmatiques rassure sur son utilisation en contexte de cirrhose (d’un point de vue pharmacocinétique).

De plus, il existe dans la littérature scientifique plusieurs données cliniques qui témoignent que l’utilisation du baclofène dans un contexte de cirrhose serait sécuritaire. (Duan 2023)(Vannier 2022) Barrault et ses collaborateurs ont mené une étude de cohorte prospective comportant 65 patients cirrhotiques (43 Child A, 12 Child B et 10 Child C) ayant été traités avec du baclofène à une dose médiane de 40 mg/jour (doses allant de 30 à 210 mg/jour, 15 patients avec des doses supérieures à 90 mg/jour et 8 patients avec des doses supérieures à 120 mg/j) pendant une année. Ils concluent que la tolérance au baclofène était très bonne chez les patients cirrhotiques. En effet, la fréquence et l’intensité des effets indésirables étaient similaires entre les patients cirrhotiques et les sujets sains. De plus, aucun événement d’encéphalopathie hépatique ou d’insuffisance rénale n’a été observé chez ces patients. (Barrault 2017)

Une autre étude de cohorte prospective de Barrault et ses collaborateurs comportant 71 patients cirrhotiques (47 Child A, 16 Child B et 8 Child C) issus de 10 services d'hépatologie et traités avec baclofène a conclu que l’utilisation de cette molécule était sécuritaire dans un contexte de cirrhose. Parmi les 52 patients cirrhotiques qui ont poursuivi l’étude pendant un an, 41 patients cirrhotiques étaient encore traités avec le baclofène (10 patients avec une dose ≤ 30 mg/jour, 18 patients avec une dose entre 31 et 90 mg, 13 patients avec une dose supérieure à 90 mg/jour jusqu’à un maximum de 210 mg/jour). Les effets indésirables déclarés par les patients pendant l’étude étaient majoritairement bénins et transitoires (légère somnolence, étourdissements, nausée et vomissement). La prise de baclofène a été suspendue temporairement chez un patient qui avait de l’hypotension et de l’incontinence urinaire et un patient a arrêté la prise après 9 mois à cause d’un effet indésirable non spécifié. Dans l’ensemble, aucun cas d’encéphalopathie hépatique, d’effet indésirable grave ou de décès n’a été rapporté chez les patients cirrhotiques ayant été traités avec baclofène pendant une année. (Barrault 2023)

Elfert et ses collaborateurs ont mené une étude randomisée contrôlée chez des patients cirrhotiques avec des crampes musculaires. Pendant 3 mois, 50 patients cirrhotiques (score Child-Pugh moyen : 7,01 ± 1,56, correspond à un Child-Pugh B) ont été traités avec baclofène et 50 patients cirrhotiques (score Child-Pugh moyen : 6,94 ± 1,56) ont été traités avec un placébo. Le groupe traité avec le baclofène a initialement reçu 10 mg, puis la dose était augmentée de 10 mg chaque semaine selon l’efficacité ou la tolérance jusqu’à un maximum de 30 mg/jour. Les effets indésirables rapportés dans le groupe traité avec le baclofène étaient de la somnolence, de la constipation et des nausées. Néanmoins, il n’y avait pas de différence significative entre les effets indésirables du groupe traité avec baclofène et le groupe placébo. Les auteurs concluent que le baclofène serait sécuritaire et efficace dans le traitement des crampes musculaires chez les patients cirrhotiques. (Elfert 2016)

Certains auteurs recommandent de débuter la prise de ce médicament à faible dose et d’augmenter graduellement selon l’efficacité et la tolérance afin de limiter les effets indésirables associés à la prise de baclofène tels que la somnolence, les étourdissements, la fatigue, les nausées et la confusion. (LiverTox 2017)(Barrault 2023)

À la lumière des paramètres pharmacocinétiques du baclofène et des nombreuses données cliniques en contexte de cirrhose, ce médicament semble sécuritaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique Child A et B. Le baclofène peut être utilisé avec prudence chez les patients cirrhotiques en Child C en débutant à faible dose et en augmentant graduellement selon l’efficacité et la tolérance.

Winchell et ses collaborateurs ont réalisé des études pharmacocinétiques sur la cyclobenzaprine, dont une sur son utilisation chez des patients cirrhotiques (Score Child-Pugh de 5-8, équivaut à Child-Pugh A/B). Lors de cette étude, 16 sujets ayant une cirrhose et 8 sujets sans cirrhose ont reçu 5 mg de cyclobenzaprine 3 fois par jour pendant 7 jours. Les auteurs rapportent une augmentation du temps de demi-vie de la cyclobenzaprine chez les sujets cirrhotiques (46,2 h (22,4 - 188) comparativement à 23,1 h (10,7 - 51,2) chez les sujets non cirrhotiques). Les auteurs ont séparé les autres résultats de leur étude en fonction du sexe des sujets. En effet, les auteurs rapportent chez les sujets masculins avec cirrhose (n = 11) une augmentation significative de plus du double de la Cmax et de l’ASC comparativement aux sujets masculins sans cirrhose (n = 5), mais cette augmentation ne serait pas présente chez les sujets féminins avec cirrhose (n = 5) comparativement aux sujets féminins sans cirrhose (n = 3). Les auteurs expliquent cette différence par le fait que les femmes étaient en moyenne plus âgées que les hommes (10 ans de plus en moyenne), que le nombre de sujets féminins était plus petit et qu’il est estimé que l’activité du CYP3A4 est possiblement plus grande chez les femmes que chez les hommes. Aussi, les auteurs mentionnent que les sujets cirrhotiques n’avaient pas tous atteint 90 % de l’état d'équilibre de la cyclobenzaprine à la fin de l’étude alors que c’était le cas chez les sujets non cirrhotiques. Ainsi, les auteurs mentionnent que les concentrations plasmatiques et le degré d’accumulation de la cyclobenzaprine devraient être plus grands que celles mesurées dans leur étude chez les patients cirrhotiques. Il n’y avait pas d’effet indésirable grave ou de sujet ayant été obligé de cesser l’étude à cause des effets indésirables provoqués par la prise de cyclobenzaprine. (Winchell 2002)

Bien que cette étude comporte un faible nombre de participants, l’augmentation du temps de demi-vie, du Cmax et de l’ASC concorde avec les paramètres pharmacocinétiques de la cyclobenzaprine. En effet, la cyclobenzaprine est extensivement métabolisée par le foie via le CYP3A4, le CYP1A2 et en moindre mesure, le CYP2D6. Elle se trouve aussi très faiblement excrétée sous forme inchangée dans les urines et subit une circulation entérohépatique. Ainsi, une insuffisance hépatique devrait considérablement augmenter son accumulation dans l’organisme.

Actuellement, aucune étude pharmacocinétique évaluant l’administration de la cyclobenzaprine chez des patients ayant une insuffisance hépatique plus sévère n’a été identifiée dans la littérature. De plus, aucune autre étude clinique portant sur la sécurité de l’utilisation de cyclobenzaprine chez des patients cirrhotiques n’a été identifiée dans la littérature.

Considérant les informations disponibles sur la modification des paramètres pharmacocinétiques et le risque d’accumulation de la molécule en insuffisance hépatique, il apparaît prudent de suivre les recommandations de la monographie de la cyclobenzaprine. Ainsi, la cyclobenzaprine pourrait être utilisée avec prudence chez les patients cirrhotiques Child A en débutant à faible dose et en diminuant la fréquence d’administration . Par contre, la cyclobenzaprine serait non recommandée chez des patients cirrhotiques Child B et C considérant que des alternatives plus sécuritaires sont disponibles.

Actuellement, aucune étude pharmacocinétique évaluant l’administration de méthocarbamol chez des patients cirrhotiques n’a été identifiée dans la littérature. Néanmoins, la monographie mentionne que dans une étude chez 8 patients ayant une cirrhose associée à la prise d’alcool, la clairance moyenne du méthocarbamol était diminuée d’environ 70 % comparativement à celle de 8 sujets sans cirrhose. De plus, la demi-vie était de 3,38 ± 1,62 heures chez les patients cirrhotiques comparativement à 1,11 ± 0,27 heures chez les patients sans cirrhose. Aussi, le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques était de 40 à 45 % chez les patients cirrhotiques comparativement à 46 à 50 % chez les patients sans cirrhose. Malheureusement, l’étude mentionnée par la monographie n’a pas été retrouvée dans la littérature et les paramètres précis de l’étude (score Child-Pugh, dose de méthocarbamol, etc.) ne sont pas mentionnés. (Monographie méthocarbamol) La diminution de la clairance et la prolongation de la demi-vie rapportées par la monographie concordent avec le fait que le méthocarbamol est grandement biotransformé par le foie. Ainsi, avec des doses habituelles, il est attendu que l’exposition au méthocarbamol soit plus élevée dans un contexte de cirrhose.

Abd-Eisalam et ses collaborateurs ont effectué une étude randomisée contrôlée contre placebo évaluant l’efficacité et la tolérance du méthocarbamol chez des sujets ayant une cirrhose causée par l’hépatite C. Le groupe traité avec le méthocarbamol était composé de 50 sujets cirrhotiques (9 Child A, 19 Child B et 22 Child C) et le groupe traité avec placébo était composé de 50 sujets cirrhotiques (aucune différence significative entre les groupes). Les sujets traités avec le méthocarbamol ont reçu 500 mg po BID pendant 1 mois. À la fin de l’étude, les sujets traités avec le méthocarbamol ont rapporté une diminution significative (P < 0,001) du nombre de crampes musculaires par semaine (0,5 ± 1 comparativement à 11 ± 4 crampes par semaine dans le groupe placébo), de la durée des crampes (0,71 ± 1,06 comparativement à 4,22 ± 1,55 minutes dans le groupe placébo) et du score de sévérité des crampes (0,66 ± 1,18 comparativement à 6,52 ± 1,29 dans le groupe placébo). Les effets indésirables rapportés dans le groupe traité avec le méthocarbamol étaient de la somnolence (24 % des sujets), des nausées (10 % des sujets), de la xérostomie (18 % des sujets) et une vision embrouillée (2 % des sujets). Parmi ces effets indésirables, seules la somnolence et la xérostomie étaient significativement supérieures dans le groupe traité avec méthocarbamol comparativement au groupe placébo. Ainsi, les auteurs concluent que le méthocarbamol serait un traitement efficace et sécuritaire afin de traiter les crampes musculaires chez les patients cirrhotiques, mais que des études randomisées contrôlées contre placebo avec plus de participants devraient être conduites afin de confirmer ces résultats. (Abd-Eisalam 2019)

Au Canada, plusieurs produits contiennent du méthocarbamol combiné à d’autres agents actifs tels que l’ibuprofène (Robax Platine®), l’acide acétylsalicylique (Robaxisal®) ou l’acétaminophène (Robaxacet®). De plus, il existe aussi des produits qui contiennent du phosphate de codéine (Robaxacet 8® et Robaxisal C½ ou C¼®). Il est nécessaire de porter une attention particulière quant aux autres agents qui se trouvent dans les produits combinés puisque les anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme l’ibuprofène) et la codéine sont à éviter en cirrhose (voir les fiches associées). En contrepartie, un produit contenant du méthocarbamol et de l’acétaminophène pourrait être utilisé en cirrhose en s’assurant de ne pas dépasser les doses recommandées en cirrhose (voir la fiche sur l’acétaminophène).

Bien que l’étude d’Abd-Eisalam et ses collaborateurs montre que le méthocarbamol pourrait être utilisé à petite dose sur une courte période chez des patients ayant une cirrhose. Les paramètres pharmacocinétiques du méthocarbamol et l’impact de la cirrhose sur ceux-ci tel que rapporté par la monographie justifient une utilisation prudente du méthocarbamol dans un contexte de cirrhose Child A et B. Ainsi, par manque de données, il serait prudent de débuter le méthocarbamol à faible dose, de titrer lentement, de limiter la dose à 1000 mg/jour et d’éviter une utilisation à long terme de ce médicament dans un contexte de cirrhose. Néanmoins, considérant les paramètres pharmacocinétiques de la molécule, la prise de méthocarbamol chez les patients cirrhotiques Child C n’est pas recommandée.

Actuellement, aucune étude pharmacocinétique évaluant l’administration d’orphénadrine chez des patients cirrhotiques n’a été identifiée dans la littérature. Néanmoins, considérant le métabolisme hépatique important de l’orphénadrine par divers cytochromes, la forte liaison aux protéines plasmatiques et la faible excrétion urinaire sous forme inchangée, il est raisonnable de penser que la cirrhose aurait un impact majeur sur les paramètres pharmacocinétiques de la molécule.

Abd-Elsalam et ses collaborateurs ont effectué une étude randomisée contrôlée contre placebo évaluant l’efficacité et la tolérance de l’orphénadrine chez des sujets ayant une cirrhose. Le groupe traité avec l’orphénadrine était composé de 62 sujets cirrhotiques (32 Child A, 8 Child B et 22 Child C) et le groupe traité avec placébo était composé de 62 sujets cirrhotiques (aucune différence significative entre les groupes). Les sujets traités avec l’orphénadrine ont reçu 100 mg BID pendant 1 mois. À la fin de l’étude, les sujets traités avec l’orphénadrine ont rapporté une diminution significative (p < 0,001) du nombre de crampes musculaires par semaine (0,91 ± 1,07 comparativement à 11,08 ± 4,55 crampes par semaine dans le groupe placébo), de la durée des crampes (1,86 ± 2,25 comparativement à 4,36 ± 1,24 minutes dans le groupe placébo) et du score moyen de sévérité des crampes (3,27 ± 3,46 comparativement à 7,27 ± 2,38 dans le groupe placébo). Les effets indésirables rapportés dans le groupe traité avec l’orphénadrine étaient de la somnolence (4,8 % des sujets), des nausées (8,1 % des sujets), de la xérostomie (8,1 % des sujets) et une vision embrouillée (4,8 % des sujets). Néanmoins, il n’y avait pas de différence significative de l'occurrence de ces effets indésirables dans le groupe traité avec l’orphénadrine comparativement au groupe placébo. Ainsi, les auteurs concluent que l’orphénadrine serait un traitement efficace et sécuritaire afin de traiter les crampes musculaires chez les patients cirrhotiques. (Abd-Eisalam 2020)

Bien que l’étude d’Abd-Eisalam et ses collaborateurs montre que l’orphénadrine pourrait être utilisé à une dose de 200 mg/jour sur une courte période chez des patients ayant une cirrhose, les paramètres pharmacocinétiques de l’orphénadrine justifient une utilisation prudente dans un contexte de cirrhose Child A. Ainsi, par manque de données, il serait prudent de débuter la prise à faible dose, de titrer lentement et d’éviter une utilisation à long terme de ce médicament dans un contexte de cirrhose. Néanmoins, considérant les paramètres pharmacocinétiques de la molécule et son fort potentiel anticholinergique, l’utilisation en Child B et C n’est pas recommandée.

Actuellement, aucune étude pharmacocinétique ou clinique évaluant l’administration de tizanidine chez des patients cirrhotiques n’a été identifiée dans la littérature. Néanmoins, considérant le métabolisme hépatique extensif de la tizanidine par le CYP1A2, l’effet de premier passage hépatique important de cette molécule et la longue demi-vie résultant de l’activité inhibitrice du métabolite de la tizanidine sur le métabolisme de la molécule mère, il est raisonnable de penser que la cirrhose aurait un impact majeur sur les paramètres pharmacocinétiques de la molécule. En effet, il est attendu qu’une insuffisance hépatique augmente considérablement son accumulation dans le corps.

Plusieurs cas d’hépatotoxicité ont été associés à la prise de tizanidine. (LiverTox 2017) Dans un rapport de cas disponible dans la littérature, la dose de tizanidine qui avait été utilisée par la patiente était de 36 mg/jour. (de Graaf 1996) Néanmoins, la prise de tizanidine aurait été associée à d’autres rares cas d’hépatotoxicité qui, pour certains, auraient mené au décès. (LiverTox 2017) La monographie de la tizanidine mentionne d’ailleurs que la prise de tizanidine est associée à des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, le plus souvent de type hépatocellulaire. La monographie rapporte aussi 3 décès consécutifs à une insuffisance hépatique chez des patients traités avec la tizanidine. Ainsi, la monographie conseille de surveiller les taux d’aminotransférases au cours des six premiers mois de traitement, ainsi qu’à des intervalles réguliers par la suite selon l’état clinique. Considérant la possibilité d’un effet hépatotoxique, la monographie recommande d’utiliser la tizanidine avec une extrême prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. (Monographie tizanidine)

Considérant les paramètres pharmacocinétiques peu favorables de la tizanidine, l’absence de données cliniques et pharmacocinétiques en contexte d’insuffisance hépatique et les cas rapportés d’hépatotoxicité, cette molécule n’est pas recommandée pour les patients atteints de cirrhose.