Tableau résumé

médicament	Child A	Child B	Child C
Mirabegron	Sécuritaire	Utiliser avec précaution	Absence de données

• Mirabegron (Myrbetriq®)
• Intervalle thérapeutique habituel : 25 à 50 mg per os une fois par jour.
• Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération prolongée de 25 et 50 mg.

Pharmacodynamie

Vessie hyperactive

Selon certaines données, il existerait un lien entre la cirrhose et la vessie hyperactive. Chez les patients atteints d’un stade modéré à avancé de cirrhose (Child B et C), l’hypertension portale, l’hypoalbuminémie et la présence d’ascite causeraient une redistribution du volume circulant. Ceci pourrait potentiellement contribuer au développement de vessie hyperactive. (Chuang 2021) L’inflammation chronique causée par la cirrhose pourrait également jouer un rôle sur le développement de ce désordre au niveau de la vessie. En effet, plus de 30 % des patients cirrhotiques souffriraient aussi d’une vessie hyperactive alors que plus de 60 % de cette patientèle auraient des symptômes de nycturie. (Chuang 2021)

Effets cardiovasculaires

Les patients souffrant de cirrhose décompensée peuvent présenter diverses altérations hémodynamiques (hyperdynamie, hypotension). Une petite variation peut venir perturber cet équilibre délicat. Les bêta-bloquants non sélectifs sont fréquemment employés en prévention de rupture des varices oesophagiennes, leur efficacité étant médiée par l’effet inhibiteur bêta-1 au niveau cardiaque et bêta-2 au niveau splanchnique. Pour sa part, le mirabegron agit en tant qu’agoniste bêta-3 sélectif au niveau de la vessie. Cette sélectivité pourrait toutefois être réduite à dose élevée. De ce fait, dans une étude, l’administration d’une dose de mirabegron de 200 mg pouvait occasionner de la tachycardie et une augmentation de la tension artérielle systolique. Il est cependant à noter que ces effets ne sont généralement pas observés aux doses thérapeutiques usuelles (van Gelderen 2017). Ainsi, à dose élevée, le mirabegron stimulerait aussi les récepteurs adrénergiques β1 et engendrerait une réponse chronotrope positive. Ce phénomène pourrait donc contrevenir théoriquement à l’effet thérapeutique désiré des bêta-bloquants non sélectifs. (van Gelderen 2017).

Médicaments

Mirabegron

Absorption	Comprimés à libération prolongée (Monographie) (25 et 50 mg) F (dose dépendante) : 29 % et 35 % pour 25 et 50 mg respectivement Tmax (h) : 3-4 Dose unique de 100 mg per os (Dickinson 2013) Patients sains comparés avec les patients atteints de cirrhose stade Child A Tmax (h) : 2 Cmax (ng/mL) : 66,9 [111] ASC (ng·hr/mL) : 615 [60] Dose unique de 100 mg per os (Dickinson 2013) Patients sains comparés avec les patients atteints de cirrhose stade Child B Tmax (h) : 2,5 Cmax (ng/mL) : 41,5 [77] ASC (ng·hr/mL) : 486 [51] Insuffisance hépatique Dose unique de 100 mg per os (Dickinson 2013) Child A Tmax (h) : 3 Cmax (ng/mL) : 71,9 [70] ASC (ng·hr/mL) : 770 [51] Child B Tmax (h) : 3 Cmax (ng/mL) : 113 [60] ASC (ng·hr/mL) : 784 [46] Variation exprimée en [% CV]
Distribution	Liaison protéique : 71 % Forte liaison aux érythrocytes Vss (L) : 1670 Insuffisance hépatique Absence de données
Métabolisme	Monographie Métabolisme hépatique Voies métaboliques : glucoronidation (directe), désalkylation, oxydation, hydrolyse (majeur), CYP P450 3A4 et 2D6 (mineur), OCT1, OCT2, P-GP/ABCB1 (mineur) Métabolites actifs: non Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	Dose unique de 100 mg per os (Dickinson 2013) Patients sains comparés avec les patients atteints de cirrhose stade Child A t1/2 (h) : 56,7 [21] CL/F (L/h/kg) : 197 [36] Dose unique de 100 mg per os (Dickinson 2013) Patients sains comparés avec les patients atteints de cirrhose stade Child B t1/2 (h) : 55,4 [19] CL/F (L/h/kg) : 279 [70] Élimination rénale : 55 % (25 % sous forme inchangée) Élimination fécale : 34 % (0 % sous forme inchangée) Insuffisance hépatique Dose unique de 100 mg per os (Dickinson 2013) Child A t1/2 (h) : 67,7 [51] CL/F (L/h/kg) : 197 [96] Child B t1/2 (h) : 51,2 [22] CL/F (L/h/kg) : 166 [66] Variation exprimée en [% CV]

Recommandations de la monographie

Le mirabegron n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et, par conséquent, n’est pas recommandé chez cette population de patients. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose quotidienne de mirabegron ne doit pas dépasser 25 mg. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh).

L’étude de Dickinson a évalué les paramètres pharmacocinétiques du mirabegron chez des patients atteint de cirrhose de Child A et B. Chaque groupe de patients cirrhotiques était comparé à un groupe de patients sains. Huit patients atteints d’une cirrhose légère (Child A) ont reçu une dose unique de mirabegron de 100 mg. La Cmax et l’ASC de ces patients étaient augmentées, en moyenne, de 9 et 19 % respectivement comparativement au groupe contrôle de sujets sains (la Cmax chez les patients Child A était de 71,9 ng/mL comparativement 66,9 ng/mL chez les patients sains et l’ASC était de 770 ng·hr/mL en Child A comparativement à 615 ng·hr/mL chez les patients sains). Considérant la faible différence entre les patients en Child A et les patients sains, les auteurs ne suggèrent pas d’ajustement de la dose chez ces patients. (Dickinson 2013)

On observe une plus grande variation dans les paramètres pharmacocinétiques chez les cirrhotiques Child B dans cette étude lorsque comparés à leur groupe sain (différent du groupe sain en Child A). La Cmax et l’ASC étaient augmentées de 65 et 175 % respectivement (Cmax de 113 ng/mL en Child B comparativement à 41,5 ng/mL chez les patients sains et une ASC de 784 ng·hr/mL en Child B comparativement à 486 ng·hr/mL dans le groupe de patients sains). À noter que le groupe de patients sains utilisé comme comparateur avec le groupe Child B présentait des paramètres pharmacocinétiques très différents de ceux des patients sains présents dans le groupe A. Ceci a comme effet d’amoindrir l’effet observé chez les patients de cirrhose Child A et d’augmenter celui observé dans le groupe Child B. Malgré cela, les données démontrent quand même une augmentation de l’exposition du mirabegron chez les cirrhotiques. Les auteurs ne font aucune recommandation en Child B, outre limiter la dose à 25 mg par jour, tel que suggéré également par la monographie.

Dans cette même étude, les patients cirrhotiques Child A et B présentaient une absorption légèrement ralentie (Tmax = 3 heures en cirrhose comparativement à 2,0 à 2,5 heures chez les patients sains) alors que l’élimination semble peu affectée par la cirrhose (t1/2 de 56,7 et 55,4 heures chez les patients sains comparativement à 67,7 heures en Child A et 51,2 heures en Child B et CL/F de 197 et 279 L/h/kg dans les groupes sains comparativement à 197 et 166 L/h/kg en Child A et B respectivement).

Le traitement de mirabegron était bien toléré dans les deux groupes (Child A et B). Seul un patient Child B a eu un épisode de diarrhée légère attribué à la prise du médicament.

Ainsi, peu de données sont disponibles pour nous guider dans nos recommandations. Ces données suggèrent qu’aucun ajustement ne semble nécessaire en Child A, alors qu’il serait raisonnable de faire preuve de prudence lors de l’utilisation du mirabegron en Child B (initier à 25 mg per os die). Une titration jusqu’à la dose de 50 mg semble toutefois acceptable. En raison de l’absence de données chez les patients cirrhotiques Child C, son utilisation ne peut pas être recommandée.

Références

• Chuang PH, Chang YH, Hsiao PJ, Chou EC. Diagnostic Potential of Low Serum Platelet, Albumin and Prolong PT-INR for Overactive Bladder and Nocturia in Chronic Hepatitis-Related Liver Cirrhosis. J Clin Med. 2021;10(13):2838. Published 2021 Jun 27.
• O'Mara AE, Johnson JW, Linderman JD, et al. Chronic mirabegron treatment increases human brown fat, HDL cholesterol, and insulin sensitivity. J Clin Invest. 2020;130(5):2209-2219.
• van Gelderen M, Stölzel M, Meijer J, Kerbusch V, Collins C, Korstanje C. An Exploratory Study in Healthy Male Subjects of the Mechanism of Mirabegron-Induced Cardiovascular Effects. J Clin Pharmacol. 2017;57(12):1534-1544.
• Dickinson J, Lewand M, Sawamoto T, et al. Effect of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of mirabegron. Clin Drug Investig. 2013;33(1):11-23.
• Uzun H, Oğullar S, Ünal H, Zorba OÜ, Yazar S, Kalkan M. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with benign prostate hyperplasia in men and with overactive bladder in women. Scand J Urol. 2013;47(6):497-502.
• Sacco E, Bientinesi R. Mirabegron: a review of recent data and its prospects in the management of overactive bladder. Ther Adv Urol. 2012;4(6):315-324.
• Iitsuka H, Tokuno T, Amada Y, et al. Pharmacokinetics of mirabegron, a β3-adrenoceptor agonist for treatment of overactive bladder, in healthy Japanese male subjects: results from single- and multiple-dose studies. Clin Drug Investig. 2014;34(1):27-35.
• Krauwinkel W, van Dijk J, Schaddelee M, et al. Pharmacokinetic properties of mirabegron, a β3-adrenoceptor agonist: results from two phase I, randomized, multiple-dose studies in healthy young and elderly men and women. Clin Ther. 2012;34(10):2144-2160.