Sommaire.

Macrolides

Tableau résumé

médicament Child A Child B Child C
Azithromycine Sécuritaire Sécuritaire Absence de données
Clarithromycine Sécuritaire Sécuritaire Sécuritaire
Érythromycine Sécuritaire Sécuritaire Sécuritaire
  • Azithromycine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 500 mg STAT puis 250 mg die x 4 jours; 500 mg DIE x 3 jours
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé 250, 500 et 600 mg; suspension orale USP 100 mg/5 ml et 200 mg/5 ml; injectable 500 mg/fiole (100 mg/ml après reconstitution)
  • Clarithromycine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 250-500 mg BID
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé 250, 500 mg; comprimé à libération prolongée 500 mg; suspension 125 mg/5 ml et 250 mg/5 ml
  • Érythromycine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 250-500 mg BID-QID
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé 250; capsule entérique 250, 333 mg; poudre pour injection 500, 1000 mg

Pharmacodynamie

Les patients cirrhotiques sont plus à risque de cardiomyopathie et d’anomalies de l’ECG. Selon une estimation, 47 % des patients cirrhotiques auraient un intervalle QT allongé. La prévalence augmente avec le stade de malade. L’utilisation des macrolides peut contribuer à ce risque. (Bernardi 1998, Bernardi 2012) L’utilisation des macrolides chez cette population devrait se faire avec un suivi de l’ECG, particulièrement si le patient est connu pour une arythmie cardiaque ou présente d’autres facteurs de risque de torsades de pointes (bradycardie, désordres électrolytiques, utilisation de diurétiques, etc). (Bernardi et al 2012)

Médicaments

Azithromycine

Absorption

Biodisponibilité : 37 %
Tmax : comprimé (2,2 à 4 h)
Cmax : 0,29 µg/ml (1 dose orale de 500 mg)
ASC0-24 : 4,9 µg*h/mL (1 dose orale de 500 mg)

Insuffisance hépatique

Tmax : 2,2 à 3 h (Child-Pugh A et B) (1 dose orale de 500 mg)
Cmax : 0,39 µg/ml (Child-Pugh A), 0,5 ug/ml (Child-Pugh B) (1 dose orale de 500 mg)
ASC0-24 : 4,8 µg*h/mL (Child-Pugh A), 4,0 µg*h/mL (Child-Pugh B) (1 dose orale de 500 mg)

Distribution

Fraction liée : 7 à 51% (concentration-dépendante)
Volume de distribution : 23 à 31,1 L/kg

Insuffisance hépatique

Absence de données
Métabolisme

Hépatique: 35%

Voie métabolique : Principalement CYP 3A4
Métabolites actifs : non

Insuffisance hépatique

Absence de données
Élimination

Élimination principalement fécale (bile) sous forme inchangée
Rénale: 6 % inchangée (administration orale) 11 à 14 % inchangée (administration intraveineuse)

Demi-vie : 11 à 68 h

Insuffisance hépatique

Demi-vie: 60,6 h (Child-Pugh A), 68,1 h (Child-Pugh B)

Recommandations de la monographie

Il n'est pas nécessaire de régler la posologie de l’azithromycine pour la voie orale chez les patients souffrant d'une dysfonction hépatique légère ou modérée. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Néanmoins, le foie étant la principale voie d'élimination de l'azithromycine, la prudence s'impose lorsqu'il s'agit de prescrire l’azithromycine pour la voie orale à des patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Dans une étude de pharmacocinétique, 16 patients cirrhotiques (10 Child-Pugh A et 6 Child-Pugh B) et 6 patients sains ont reçu une dose unique d’azithromycine 500 mg par la bouche. Les valeurs de Cmax et les demi-vies d’élimination étaient légèrement augmentés pour les patients cirrhotiques (Child-Pugh A et B) en comparaison aux contrôles. Il n’y avait pas de différences significatives pour les valeurs de l’ASC, du volume de distribution Les chercheurs notent que les valeurs d’ASC et du volume de distribution entre les 3 groupes. Les auteurs ne recommandent aucun ajustement de dose lors de l’utilisation de l’azithromycine chez les patients souffrant de cirrhose légère à modérée. (Mazzei et al., 1993)

Avec ces informations, il n’y a pas d’ajustement de dose pour les patients ayant une cirrhose Child-Pugh A et B. Aucune étude chez les patients avec une cirrhose sévère (Child-Pugh C) n’a été retrouvée dans la littérature.

Clarithromycine

Absorption

Comprimé : libération immédiate
Biodisponibilité : 55 %
Tmax : 1,5 h (250 mg) à 2,2 h (500 mg)
Cmax (dose multiples à l’équilibre) : 1,0 mg/L (dose de 250 mg) et 3,38 mg/L (dose de 500 mg)
Cmax : 1,52 +/- 0,35 mg/L (250 mg q 12 heures x 5 doses)
ASC0-12 : 9,29 +/- 2,6 mg x hr/L (250 mg q 12 heures x 5 doses)

Insuffisance hépatique

Child-Pugh B et C (250 mg q 12 heures x 5 doses)
Cmax : 1,22 +/- 0,82 mg/L
ASC0-12 : 9,29 +/- 6,2 mg x hr/L

Distribution

Fraction liée : 42 à 50 %
Volume de distribution : 243 à 266 L

Insuffisance hépatique

Absence de données
Métabolisme

Voie métabolique : 3A4 (substrat et inhibiteur)
Métabolites actifs : oui (14-hydroxy-clarithromycine)

Insuffisance hépatique

Réduction dans la formation du métabolite actif en Child-Pugh B et C.

Élimination

Élimnation:
Fécale : 4%,
Rénale : 20 à 40%

Demi-vie : 2,7 heures (une dose de 250 mg)
Demi-vie (doses multiples à l’équilibre) : 3 à 4 heures (dose de 250 mg) et 5 à 7 heures (dose de 500 mg)

Insuffisance hépatique

Child-Pugh B et C
Demi-vie : 5,0 heures (250 mg q 12 heures x 5 doses)

Recommandations de la monographie

La clarithromycine est principalement excrétée par le foie et les reins. La clarithromycine peut être administrée sans ajustement posologique en présence d'une insuffisance hépatique s'il existe une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une combinaison d'insuffisance hépatique (légère à modérée) et rénale (IR), une diminution de la posologie de clarithromycine ou des intervalles posologiques prolongés peuvent être appropriés. (Prudence si IR et Child-Pugh A ou B. Contre-indiqué si IR et Child-Pugh C).

Dans l’étude de Chu et collaborateurs, la pharmacocinétique de la clarithromycine a été évaluée chez 6 sujets sains et 7 patients cirrhotiques (Child Pugh B et C). L’antibiotique était administré à une dose de 250 mg par la bouche 2 fois par jour durant 5 jours. Il n’y avait pas de différence significative dans l’ASC0-12h (9,29 vs 9,29 mg/Lxh), mais les patients cirrhotiques avaient une demi-vie prolongée (3,3 vs 5,0 h) et une élimination rénale augmentée (111 mL/min vs 170 mL/min) comparativement aux patients sains. Le métabolite actif (14-hydroxy-clarithromycine) a également été mesuré dans le cadre de l’étude. Le Cmax (0,83 vs 0,36 mg/L) et l’ASC0-12h (6,1 vs 3,17 mg/Lxh) du métabolite étaient réduits. Aucun effet secondaire n’a été observé durant l’étude. Les auteurs concluent qu’il faudrait être prudent lors de l’utilisation de cet antibiotique en présence de cirrhose, car la formation du métabolite contribue au contrôle de l’infection. Cependant, ils suggèrent de ne pas faire d’ajustement de dose chez les patients avec une cirrhose modérée à sévère (si la fonction rénale est adéquate).

Malheureusement, certaines données concernant la population (combien de Child-Pugh B vs C dans le groupe) n’étaient pas disponibles. (Chu 1993)

Dans l’étude de Azuma et collaborateurs, un régime d’éradication de l’Helicobacter pylori de 2 semaines (lansoprazole 30 mg par la bouche une fois par jour, clarithromycine 200 mg par la bouche 2 fois par jour et de métronidazole 250 mg par la bouche deux par fois jour) a été évalué chez les cirrhotiques. Dans les patients recrutés, 5 étaient sains, 7 avaient une cirrhose légère à modérée (1 Child-Pugh A et 6 B) et 6 étaient atteints de cirrhose sévère (Child-Pugh C).

Il n’y a pas eu de différence détectée entre les niveaux sériques de clarithromycine entre les patients sains et cirrhotiques. L’ASC0-6h était similaire pour la clarithromycine entre les 3 groupes. Les auteurs ont également mesurés les niveaux de 14-hydroxy-clarithromycine. Dans le groupe atteint d’une cirrhose sévère, l’ASC0-6h (2,09 vs 0,56 µg x h/mL) et le ratio ASC clarithromycine/14-hydroxy-clarithromycine (0,64 vs 0,18) étaient significativement réduits.

Dans une deuxième partie de la même étude, 118 patients atteints par l’H. pylori ont reçu le même régime. Dans ce groupe, 30 patients étaient atteints de cirrhose (9 Child-Pugh A, 12 Child-Pugh B et 9 Child-Pugh C). Le taux d’éradication de la bactérie était similaire entre les patients sains et les cirrhotiques (83,5 % comparativement à 89,3 % en présence de cirrhose). Quelques effets indésirables ont été rapportés, mais la prévalence est semblable dans les 2 groupes (13,3 % dans le groupe cirrhotique comparativement à 10,2 dans le groupe sain). Aucun n’a dû cesser le traitement pour cette raison.

Les auteurs concluent que le régime est efficace et bien toléré même chez la population souffrant de maladie hépatique. (Azuma 2000)

Ces données suggèrent que les patients cirrhotiques n’auraient pas besoin d’ajustement de dose lors de la prescription de clarithromycine. Un suivi de l’ECG peut être cependant être indiqué (voir considérations pharmacodynamiques).

Il est important de souligner que la formation du métabolite actif 14-hydroxy-clarithromycine est diminuée de manière significative en présence de cirrhose sévère. Ce métabolite aurait une activité antimicrobienne plus efficace que la molécule mère (aurait également un effet synergique) pour certaines bactéries, tel que l’Haemophilus influenzae. (Hoover 1992)

Il serait prudent d’éviter l’utilisation de la clarithromycine chez les patients souffrant de cirrhose sévère devant être traité pour une infection dont l’Haemophilus influenzae serait un des pathogènes les plus impliqués (la rhinosinusite bactérienne par exemple). (INESSS Rhinosinusite 2016)

Érythromycine

Absorption

Biodisponibilité : variable
Tmax : 4 h
Cmax : 0,3 à 0,5 µg/mL (dose de 250 mg) et 0,3 à 2,0 µg/ml (dose de 500 mg)

Insuffisance hépatique

Absence de données
Distribution

Fraction liée : 73 %
Volume de distribution : 40 L

Insuffisance hépatique

Absence de données
Métabolisme

Voie métabolique : 3A4 (substrat et inhibiteur)
Métabolites actifs : non

Insuffisance hépatique

Absence de données
Élimination

Principalement biliaire
Rénale : < 5%

Demi-vie : 1 à 1,5 h

Insuffisance hépatique

Absence de données
Recommandations de la monographie

En présence d'une fonction hépatique normale, l'érythromycine est concentrée dans le foie et excrétée dans la bile. L'effet de la dysfonction hépatique sur l'excrétion biliaire de l'érythromycine n'est pas connu.

Comme l'érythromycine est principalement excrétée par le foie, il faut faire preuve de prudence lorsque l’érythromycine est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique.

Dans une étude de pharmacocinétique, une dose d’érythromycine 500 mg intraveineuse était administrée à 5 patients souffrant d’une cirrhose alcoolique et à 6 sujets sains. Chez les sujets cirrhotiques, 2 étaient atteints d’une cirrhose modérée (Child-Pugh B) et 3 avaient un score Child-Pugh C. Les auteurs ont déterminé que la fraction libre d’érythromycine était significativement augmentée chez les cirrhotiques (58,3 % vs 30,5 %). De plus, la clairance totale de la molécule était réduite chez les patients malades (24,2 vs 34,2 h-1) et la demi-vie était allongée (2,25 vs 1,36 h). Un risque d’accumulation de la molécule est donc présent chez les cirrhotiques. Cependant, les auteurs concluent que cette molécule a un index thérapeutique large et que l’ajustement de la dose n’est probablement pas nécessaire. (Barre 1987)

Hall et collaborateurs ont étudié la cinétique de l’érythromycine chez 6 patients souffrant de maladie hépatique secondaire à l’alcool (dont 3 avec une cirrhose) et 6 sujets sains. Ils devaient recevoir une dose de 500 mg intraveineuse du macrolide ou une dose de 500 mg par la bouche. La demi-vie en présence de maladie hépatique était significativement plus élevée lorsqu’on la comparait à celle des sujets sains (3,2 vs 2,0 h, p< 0,05). Les auteurs concluent que l’augmentation de la demi-vie est minime et n’a probablement pas d’impact clinique significatif. Le score de sévérité des patients cirrhotiques n’est pas rapporté par les auteurs. Aucun autre paramètre pharmacocinétique n’a été mesuré chez les patients avec une atteinte hépatique. Aucun effet indésirable n’a été évalué dans le cadre de l’étude. (Hall 1982)

Dans l’étude de Romeiro et collaborateurs, des patients recevaient de l’érythromycine 250 mg par la bouche quatre fois par jour ou de la néomycine 1000 mg par la bouche quatre fois par jour pour le traitement de l’encéphalopathie hépatique. L’étude comprenait 30 patients (15 avec érythromycine et 15 avec néomycine 1). Lorsqu’un diagnostic d’EH était posé (lors de leur admission à l’hôpital), ils recevaient l’un des antibiotiques durant toute leur durée de séjour. Les patients ayant reçu le macrolide avaient un score médian Child-Pugh de 8,00. Les patients ont reçu le traitement pour une durée médiane de 5,6 jours. Aucun évènement indésirable n’a été associé à la prise de l’antibiotique.

Dans l’étude de Altraif et collaborateurs, une dose d’érythromycine 125 mg intraveineuse a été comparée au placebo pour vérifier si la visibilité à l’endoscopie peut être améliorée dans le contexte d’hémorragie variqueuse. Dans le groupe ayant reçu l’antibiotique, il y avait 47 patients et le score moyen Child-Pugh était de 7,9. L’utilisation de la molécule permettait d’avoir un estomac vide (48,9 vs 23,3 %), de réduire la durée de l’endoscopie (19,0 vs 26,0 minutes) et de réduire la durée de l’hospitalisation (3,4 vs 5,1 jour). Aucun effet secondaire n’a été observé avec l’utilisation de l’antibiotique. (Altrait 2011)

Dans une autre étude, une dose d’érythromycine 250 mg intraveineuse (comparée au placebo) était administrée à des patients se présentant avec une hémorragie digestive haute. Environ 20 minutes avant l’endoscopie, le produit était administré. Dans le groupe ayant reçu l’antibiotique, il y avait 51 patients. Au total, 13 cirrhotiques ont été inclus et leur score Child-Pugh moyen était de 8,8. Un estomac vide était visualisé plus souvent lorsque le patient avait reçu le prokinétique (82 vs 33 %, p < 0,001). Il y a eu quatre effets secondaires rapportés dans le groupe érythromycine (3 patients ont eu une envie pressante de déféquer et 1 a présenté des douleurs abdominales). (Frossard 2002)

Une étude de 23 patients (9 sains, 6 cirrhotiques sans shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire (TIPS) et 8 cirrhotiques avec TIPS) ont été recrutés pour évaluer l’effet de l’érythromycine sur l’intervalle QT. Le score Child-Pugh moyen était de 6 et de 8 (dans les groupes sans et avec TIPS respectivement). Des électrocardiographies ont été effectuées après une dose unique de 500 mg et après 7 jours de 500 mg 2 fois par jour d’érythromycine. Les valeurs de QT de base étaient significativement plus élevées pour les patients cirrhotiques sans (431 ± 6 ms) et avec TIPS (418 ± 6 ms) comparativement aux patients sains (388 ± 9 ms). Après une dose unique d’érythromycine, il n’y avait pas de différence significative dans l’augmentation de l’intervalle QT entre les patients.

Références

  1. Monographie du produit: Zithromax(MC) comprimé, suspension orale et pour injection. Pfizer, Inc, Kirkland, Qc, 2017.
  2. Product Information: ACT AZITHROMYCIN oral tablets, azithromycin oral tablets. Actavis Pharma Company (per Health Canada), Mississauga, ON, Canada , 2016.
  3. Product Information: SANDOZ AZITHROMYCIN powder for oral suspension, azithromycin powder for oral suspension. Sandoz Canada Inc (per Health Canada), Boucherville, QC, Canada, 2016.
  4. Bernardi M, Calandra S, Colantoni A, Trevisani F, Raimondo ML, Sica G, Schepis F, Mandini M, Simoni P, Contin M, Raimondo G. Q‐T interval prolongation in cirrhosis: prevalence, relationship with severity, and etiology of the disease and possible pathogenetic factors. Hepatology. 1998 Jan 1;27(1):28-34.
  5. Bernardi M, Maggioli C, Dibra V, Zaccherini G. QT interval prolongation in liver cirrhosis: innocent bystander or serious threat?. Expert review of gastroenterology & hepatology. 2012 Feb 1;6(1):57-66.
  6. Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1990 Jan 1;25(suppl_A):73-82.
  7. Drew RH & Gallis HA: Azithromycin-spectrum of activity, pharmacokinetics, and clinical applications. Pharmacotherapy 1992; 12(3):161-73.
  8. Azithromycine. Dans : IBM Micromedex® DRUGDEX® (en ligne). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/ (consulté : 15 mai 2018).
  9. Schentag JJ, Ballow CH. Tissue-directed pharmacokinetics. The American journal of medicine. 1991 Sep 12;91(3):S5-11.
  10. Mazzei T, Surrenti C, Novelli A, Crispo A, Fallani S, Carla V, Surrenti E, Periti P. Pharnacokinetics of azithromycin in patients with impaired hepatic function. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1993 Jan 1;31(suppl_E):57-63.
  11. Piscitelli SC, Danziger LH, Rodvold KA. Clarithromycin and azithromycin: new macrolide antibiotics. Clinical pharmacy. 1992 Feb;11(2):137-52.
  12. Bahal N, Nahata MC. The new macrolide antibiotics: azithromycin, clarithromycin, dirithromycin, and roxithromycin. Annals of Pharmacotherapy. 1992 Jan;26(1):46-55.
  13. Monographie du produit: Biaxin(MC) comprimé, comprimé à libération prolongé et suspension orale. BGP Pharma, Etobicoke, ON, Canada, 2016.
  14. Fraschini F, Scaglione F, Demartini G. Clarithromycin clinical pharmacokinetics. Clinical pharmacokinetics. 1993 Sep 1;25(3):189-204.
  15. Ferrero JL, Bopp BA, Marsh KC, Quigley SC, Johnson MJ, Anderson DJ, Lamm JE, Tolman KG, Sanders SW, Cavanaugh JH. Metabolism and disposition of clarithromycin in man. Drug Metabolism and Disposition. 1990 Jul 1;18(4):441-6.
  16. Clarithromycine. Dans : IBM Micromedex® DRUGDEX® (en ligne). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/ (consulté : 15 mai 2018).
  17. Chu SY, Granneman GR, Pichotta PJ, Decourt JP, Girault J, Fourtillan JB. Effect of moderate or severe hepatic impairment on clarithromycin pharmacokinetics. The Journal of Clinical Pharmacology. 1993 May;33(5):480-5.
  18. Azuma T, Ito S, Suto H, Ito Y, Miyaji H, Yamazaki Y, Kato T, Kuriyama M. Pharmacokinetics of clarithromycin in Helicobacter pylori eradication therapy in patients with liver cirrhosis. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2000 Feb 1;14(s1):216-22.
  19. Hoover WW, Barrett MS, Jones RN. Clarithromycin in vitro activity enhanced by its major metabolite, 14-hydroxyclarithromycin. Diagn Microbiol Infect Dis. 1992 Mar-Apr;15(3):259-66.
  20. INESSS Rhinosinute aiguë chez l’adulte
  21. Monographie du produit: Eryc(MC) comprimé à libération prolongé. Pfizer Canada, Kirkland, Qc, Canada, 2017.
  22. Washington JA, Wilson WR. Erythromycin: a microbial and clinical perspective after 30 years of clinical use (first of two parts). In Mayo Clinic Proceedings 1985 Mar 1 (Vol. 60, No. 3, pp. 189-203). Elsevier.
  23. Gordon RC, Regamey C, Kirby WM. Serum protein binding of erythromycin, lincomycin, and clindamycin. Journal of pharmaceutical sciences. 1973 Jul 1;62(7):1074-7.
  24. Erythromycine. Dans : IBM Micromedex® DRUGDEX® (en ligne). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/ (consulté : 15 mai 2018).
  25. Clayton D, Leslie A. The bioavailability of erythromycin stearate versus enteric-coated erythromycin base when taken immediately before and after food. Journal of International Medical Research. 1981 Nov;9(6):470-7.
  26. Barre J, Mallat A, Rosenbaum J, Deforges L, Houin G, Dhumeaux D, Tillement JP. Pharmacokinetics of erythromycin in patients with severe cirrhosis. Respective influence of decreased serum binding and impaired liver metabolic capacity. Br J Clin Pharmacol. 1987 Jun;23(6):753-7.
  27. Hall KW, Nightingale CH, Gibaldi M, Nelson E, Bates TR, DiSanto AR. Pharmacokinetics of erythromycin in normal and alcoholic liver disease subjects. J Clin Pharmacol. 1982 Jul;22(7):321-5.
  28. Romeiro FG, da Silva Yamashiro F, Américo MF, Corá LA, Silva GF, Miranda J, Caramori CA. Erythromycin versus neomycin in the treatment of hepatic encephalopathy in cirrhosis: a randomized double-blind study. BMC gastroenterology. 2013 Dec;13(1):13.
  29. Altraif I, Handoo FA, Aljumah A, Alalwan A, Dafalla M, Saeed AM, Alkhormi A, Albekairy AK, Tamim H. Effect of erythromycin before endoscopy in patients presenting with variceal bleeding: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastrointest Endosc. 2011 Feb;73(2):245-50.
  30. Frossard JL, Spahr L, Queneau PE, Giostra E, Burckhardt B, Ory G, De Saussure P, Armenian B, De Peyer R, Hadengue A. Erythromycin intravenous bolus infusion in acute upper gastrointestinal bleeding: a randomized, controlled, double-blind trial. Gastroenterology. 2002 Jul;123(1):17-23.
  31. Vuppalanchi R, Juluri R, Ghabril M, Kim S, Thong N, Gorski JC, Chalasani N, Hall SD. Drug-induced QT prolongation in cirrhotic patients with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Journal of clinical gastroenterology. 2011 Aug 1;45(7):638-42.
  32. Amarapurkar DN. Prescribing medications in patients with decompensated liver cirrhosis. International journal of hepatology. 2011 Aug 22;2011.
  33. Halilovic J, Heintz BH. Antibiotic dosing in cirrhosis. American Journal of Health-System Pharmacy. 2014 Oct 1;71(19):1621-34.
  34. Periáñez-Párraga L, Martínez-López I, Ventayol-Bosch P, Puigventós-Latorre F, Delgado-Sánchez O. Drug dosage recommendations in patients with chronic liver disease. Rev Esp Enferm Dig. 2012 Apr 1;104(4):165-84.