Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Dans l’étude de Joffe et collaborateurs, une dose de citalopram 20 mg par la bouche a été administrée à 9 patients souffrant de cirrhose (2 Child A, 4 Child B et 3 Child C) et 40 mg était administré à 12 volontaires sains. La demi-vie d’élimination du médicament était plus que doublée (83,4 vs 36,8 h) et sa clairance était réduite de 36 % (0,21 vs 0,33 L /hr x kg). Les ASC n’étaient pas rapportées dans l’article. (Joffe 1998) Cependant, dans une étude de modèle pharmacocinétique ayant utilisé les données de Joffe et collaborateurs, des augmentations de 40, 74 et 57 % sont rapportées pour les ASC des patients souffrant d’une cirrhose Child A, B et C respectivement comparativement aux sujets sains. (Steelandt 2015) Les altérations dans la pharmacocinétique ne semblent pas corréler avec la sévérité de la maladie selon ces données, mais ceci est probablement dû au faible nombre de patients inclus dans l’étude. Aucun effet indésirable n’a été rapporté au cours de cette étude. Les auteurs suggèrent qu’une dose réduite de cette molécule soit utilisée lorsque les patients souffrent de cirrhose.

Dans l’étude de Kraus et collaborateurs, l’utilisation des ISRS en prophylaxie de la dépression induite par l’interféron alpha (ayant déjà un épisode de dépression induite par cet molécule) dans le cadre d’un traitement pour l’hépatite C a été évaluée. Dans le groupe recevant des antidépresseurs, 6 patients ont reçu de la paroxétine et 2 patients ont reçu du citalopram (20 mg une fois par jour). Les patients ont été traités en moyenne 2,6 années. Il est indiqué que 4 de ces patients souffraient d’une cirrhose Child A, mais il n’est pas précisé si ces patients recevaient quel ISRS. Aucun effet secondaire ou toxicités n’ont été observés durant l’étude. (Kraus 2005)

Les données concernant l’utilisation du citalopram chez les patients cirrhotiques semblent rassurantes, mais sont très minces. De plus, son utilisation à long terme ne semble pas avoir été étudiée. Un ajustement de la dose devrait être envisagé même en présence de cirrhose légère (Child A). La dose de 20 mg par jour ne devrait pas être dépassée chez cette population. (Mauri 2014) Il faudrait faire preuve de précaution en présence d’une cirrhose modérée à sévère (Child B et C). Avec la demi-vie qui est plus que doublée en présence de cirrhose, il serait prudent d’attendre plus longtemps que chez les patients sains pour augmenter la dose. Un suivi plus serré de l’ECG pourrait cependant être recommandé (voir considérations pharmacodynamiques).

Dans l’étude de Areberg et collaborateurs, une dose de escitalopram 20 mg par la bouche a été administrée à 16 patients souffrant de cirrhose (8 Child A et 8 Child B) et 8 volontaires sains. Avant la prise de l’escitalopram, les sujets recevaient une dose de phénytoïne afin de déterminer leur phénotype pour le CYP2C19. Chez les patients souffrant de cirrhose légère ou modérée, l’exposition au médicament était augmentée de 51 % (non statistiquement significatif) et de 69 % respectivement lorsqu’elle était comparée à celle des sujets sains. La clairance était réduite d’environ 30 % en présence d’insuffisance hépatique. Dans le modèle de pharmacocinétique des auteurs, lorsque le phénotype du CYP2C19 était inclu pour tenter d’expliquer la réduction dans la clairance, la cirrhose n’avait pas d’effet statistiquement significatif. Dans la conclusion de l’étude, il est mentionné que l’activité du CYP2C19 est un meilleur prédicteur de la clairance de l’escitalopram comparativement au score Child-Pugh. Les participants à l’étude ont bien toléré la prise de l’escitalopram. Les seuls effets secondaires rapportés étaient d’origine gastrointestinal, mais les auteurs ne mentionnent pas plus de détails. (Areberg 2006)

Les données concernant l’utilisation du escitalopram chez les patients cirrhotiques semblent rassurantes, mais sont très minces. De plus, son utilisation à long terme ne semble pas avoir été étudiée. Un ajustement de la dose devrait être envisagé même en présence de cirrhose légère (Child A). La dose de 10 mg par jour ne devrait pas être dépassée chez cette population. (Mauri 2014)(Monographie Cipralex) Aucune données concernant la prise d’escitalopram en présence de cirrhose sévère (Child C) n’a été retrouvée dans la littérature. Avec la demi-vie qui est plus que doublée en présence de cirrhose, il serait prudent d’attendre plus longtemps que chez les patients sains pour augmenter la dose. Un suivi plus serré de l’ECG pourrait cependant être recommandé (voir considérations pharmacodynamiques).

Dans l’étude de Schenker et collaborateurs, une dose de fluoxétine de 40 mg par la bouche a été administrée à 6 patients sains et 7 patients cirrhotiques et une dose de 60 mg a été administrée à 6 patients sains et 6 patients cirrhotiques. (Bergstrom 1993) Le stade de la cirrhose n’était pas décrit selon le score de Child-Pugh dans l’article. Les auteurs précisent cependant les laboratoires lors de l’admission à l’étude étaient disponibles et il était précisé que la maladie hépatique était bien compensée. Avec les laboratoires des patients, nous estimons que 10 patients avaient une cirrhose Child A et 3 patients étaient Child B (score moyen de 5,9). Dans cette étude, les demi-vies de la fluoxétine (2,2 vs 6,6 jours) et de son métabolite actif (6,4 vs 12 jours) étaient considérablement augmentées. La clairance de ces deux substances étaient réduites de manière significative (9,6 vs 4,2 ml/min/kg pour la fluoxétine et 2,0 vs 1,3 ml/min/kg pour la norfluoxétine). Les auteurs suggèrent qu’une réduction d’environ 50 % de la dose de fluoxétine devrait être recommandée chez les patients souffrant de cirrhose. Les ASC n’étaient pas rapportés dans l’étude. Dans un modèle pharmacocinétique basé sur les données de Schenker et collaborateurs, l’ASC serait plus que doublé comparativement aux sujets sains (ratio d’ASC de 2,29). (Steelandt 2015) Les effets secondaires ne sont pas mentionnés dans l’étude. Il est seulement précisé qu’un des participants à l’étude a vomis suite à la prise de la fluoxétine et a été exclu. (Schenker 1988)

Dans une étude évaluant l’utilisation de la fluoxétine pour la fatigue chez les patients souffrant de cirrhose biliaire primitive, deux patients souffrant de cirrhose auraient reçu l’antidépresseur durant 8 semaines. Dans le groupe recevant l’antidépresseur (composé de 10 patients), il y a eu 3 retraits à l’étude suite à des effets secondaires (exacerbation de la fatigue, étourdissements, nausées/vomissements). Il n’est cependant pas possible de savoir si les patients souffrant de cirrhose ont eu ces effets secondaires. (Talwalkar 2006)

La pharmacocinétique de la fluoxétine semble être altérée dès les premiers stades de la cirrhose. Il y a une accumulation significative non seulement de la molécule mère, mais également du métabolite actif qui peut se révéler problématique chez cette population. L’utilisation d’une faible dose de fluoxétine avec un suivi serré pourrait être adéquat en cas de cirrhose Child A. Nous jugeons cependant que l’utilisation de la fluoxétine peut se révéler potentiellement dangereuse chez les patients souffrant de cirrhose Child B ou C.

Dans l’étude de van Harten et collaborateurs, une dose de 100 mg de fluvoxamine a été administrée par voie orale à 13 patients cirrhotiques. Les paramètres pharmacocinétiques étaient comparés à ceux de 12 patients sains ayant reçu la même dose de fluvoxamine dans une autre étude (comparateur historique). Bien que les résultats n’étaient pas statistiquement significatifs, il y avait une augmentation de l’ASC0-∞ (1338 vs 860 µg x h/l, ratio 1,56) et de la demi-vie (25 vs 16 h) chez les patients cirrhotiques. La concentration maximale n’était pas altérée en présence de cirrhose. Le score Child-Pugh des patients n’était pas disponible dans l’article et les laboratoires présentés ne permettaient pas de l’estimer. La sévérité de la cirrhose était présentée par le taux d’élimination de la bromosulfophtaléine. Dans l’étude, 4 des patients cirrhotiques ont rapporté des effets secondaires (bouche sèche, lassitude et somnolence). Les auteurs concluent que la fréquence d’administration de la fluvoxamine devrait être diminuée chez cette population. (van Harten 1993)

Dans une autre étude de pharmacocinétique, Orlando et collaborateurs voulaient évaluer l’effet de la fluvoxamine (inhibiteur du CYP1A2) sur les concentrations de la lidocaïne et de ses métabolites. Une dose de 50 mg per os une fois par jour durant 2 jours puis de 100 mg per os une fois par jour durant 4 jours a été administrée avant de débuter la lidocaïne à 10 volontaires sains et 20 cirrhotiques (10 Child A et 10 Child C). Bien que ce n’était pas l’objectif primaire de l’étude, l’ASC0-14h a été mesuré chez les patients de l’étude et était plus élevée chez les cirrhotiques (patients sains : 866 ± 331, Child A : 1277 ± 381 (ratio 1,47), Child C : 2316 ± 790 (ratio 2,67) ng·h/ml). L’augmentation était seulement statistiquement significative pour le groupe Child C. Les autres paramètres pharmacocinétiques de l’ISRS n’ont pas été évalués. Les auteurs mentionnent que les effets secondaires modérés rapportés dans l’étude (fatigue, somnolence, nausées) était plus fréquents chez les patients souffrant de cirrhose Child C. Aucun patient n’a arrêté la prise du médicament durant l’étude. (Orlando 2004)

Orlando et collaborateurs ont également évalué l’effet de la fluvoxamine sur les niveaux sériques de théophylline. Une dose de 50 mg per os une fois par jour durant 2 jours puis de 50 mg per os deux fois par jour durant 5 jours a été administrée avant de débuter la lidocaïne à 10 volontaires sains et 20 cirrhotiques (10 Child A et 10 Child C). Le seul paramètre pharmacocinétique concernant la fluvoxamine ayant été mesuré était la concentration minimale de l’antidépresseur à l’équilibre. Une différence statistiquement significative a seulement été observée entre la concentration des sujets sains et celle des patients souffrant de cirrhose Child C (patients sains : 75 ± 26, Child A : 95 ± 40, Child C : 130 ± 42 ng/ml). Tout comme dans la dernière étude, la fatigue, la somnolence et les nausées étaient plus fréquents chez les patients Child C. Aucun patient n’a arrêté la prise du médicament durant l’étude. (Orlando 2006)

Une augmentation de l’aire sous la courbe a été démontrée dans les études présentées, soit de 56 % dans l’étude de van Harten, de 47 % pour les Child A et de 167 % pour les Child C dans l’étude de Orlando. (van Harten 1993, Orlando 2004) Une initiation à faible dose devrait être envisagée chez les patients souffrant de cirrhose légère, bien que les résultats n’étaient pas statistiquement significatifs, il semble y avoir une tendance claire d’augmentation de l’exposition au médicament. En présence de cirrhose sévère (Child C), l’exposition est augmentée de manière très importante et nous suggérons d’éviter l’utilisation de cette molécule.Étant donné l’absence de données pour les patients Child B, nous recommandons également d’éviter autant que possible l’usage de cette molécule. . Sinon, une dose maximale de 100 à 150 mg devrait être respectée chez cette population. (Mauri 2014)

Dans l’étude de Krastev et collaborateurs, 12 patients cirrhotiques ont reçu une dose de paroxétine 20 mg par la bouche afin d’évaluer les paramètres pharmacocinétiques de la molécule. Il n’y avait pas de patients sains dans l’étude, mais les paramètres ont été comparé dans la discussion à ceux de patients âgés ayant reçu la même dose d’antidépresseur. (Bayer 1989) Le stade de la cirrhose des patients n’était pas présenté, mais il est mentionné dans la conclusion que l’atteinte hépatique des sujets était modérée. Les auteurs ont conclu que les paramètres étaient similaires chez les deux populations. (Krastev 1989)

Dans l’étude de Dalhoff et collaborateurs, 12 patients cirrhotiques et 6 patients sains ont reçu de la paroxétine per os une fois par jour durant 14 jours. Les patients cirrhotiques (sauf 2) ont reçu 20 mg et les patients sains ont reçu 30 mg. Le degré de la cirrhose des patients étaient déterminé avec le test d’élimination du galactose. La clairance à l’antipyrine était également rapportée. Par contre, le score Child-Pugh n’était pas rapporté. Les paramètres pharmacocinétiques étaient tous augmentés (de manière statistiquement significative) en présence de cirrhose mis à part le Css(max). Il y avait une augmentation de 95 % de l’ASC0-24, de 124 % de la Css(min) et de 130 % de la demi-vie (malgré que la dose administrée au cirrhotiques était plus basse). Certains patients prenaient de la cimétidine ou du disulfiram lors de l’étude ce qui a pu influencer les paramètres de pharmacocinétique. Cependant, ceci n’a pas influencé les résultats de manière significative dans les analyses de sous-groupe. Les effets secondaires rapportés au cours de l’étude étaient principalement des nausées transitoires au début du traitement dans les deux groupes et de la fatigue. Après une dose, 3 patients cirrhotiques ont quitté l’étude. Il n’y avait pas de corrélation entre les niveaux sériques de paroxétine et les effets secondaires. Un patient dans le groupe souffrant de cirrhose a cependant quitté l’étude avant la fin. Les auteurs concluent qu’il faudrait débuter la paroxétine à faible dose en présence d’insuffisance hépatique, mais que la molécule semble sécuritaire dans ce contexte. (Dalhoff 1991)

Dans l’étude de Kraus et collaborateurs, l’utilisation des ISRS en prophylaxie de la dépression induite par l’interféron alpha (ayant déjà un épisode de dépression induite par cet molécule) dans le cadre d’un traitement pour l’hépatite C a été évaluée. Dans le groupe recevant des antidépresseurs, 6 patients ont reçu de la paroxétine (20 mg per os die). Les patients ont été traités en moyenne 2,6 années. Il est indiqué que 4 de ces patients souffraient d’une cirrhose Child A, mais il n’est pas précisé si ces patients recevaient quel ISRS. Aucun effet secondaire ou toxicités n’ont été observés durant l’étude. (Kraus 2005)

La pharmacocinétique de la paroxétine semble altérée chez les patients souffrant de cirrhose. Il est difficile de prendre une décision éclairée quant aux recommandations de cette molécule puisque la sévérité de la maladie hépatique n’était pas précisée dans les différentes études répertoriées. Les paramètres n’étaient pas différents du groupe contrôle dans l’étude de Krastev et collaborateurs, mais il est pertinent de rappeler que ce groupe était composé de personnes âgées chez qui on sait qu’il existe déjà une altération du métabolisme de la paroxétine. (Krastev 1989) De plus, il y a de grandes différences entre les résultats de l’étude de Krastev et celle de Kraus. Il n’est pas possible de savoir si ces différences sont causées par la sévérité de la cirrhose ou une grande variabilité interindividuelle. Une dose de départ réduite devrait être recommandée chez cette population. Étant donné que l’aire sous la courbe était plus que doublée, la dose maximale devrait être limitée à 20-30 mg chez les cirrhotiques légers à modérés (Child A et B). Avec la demi-vie qui est plus que doublée en présence de cirrhose, il serait prudent d’attendre plus longtemps que chez les patients sains pour augmenter la dose. En présence de cirrhose sévère (Child C), nous considérons que cette molécule est potentiellement inappropriée puisque les augmentations dans l’exposition pourraient devenir disproportionnées.

Dans l’étude de Démolis et collaborateurs, 10 patients cirrhotiques (8 patients Child A et 2 patients Child B) et 10 patients sains ont reçu une dose de sertraline 100 mg per os. Une augmentation significative de la presque totalité des paramètres pharmacocinétiques a été constatée dans l’étude. La concentration maximale était augmentée d’environ 70 % en présence de maladie hépatique. L’aire sous la courbe de la sertraline chez les cirrhotiques était presque 4 fois celle des patients sains et la demi-vie a triplé. Les détails concernant les augmentations n’étaient pas stratifiées par sévérité de la cirrhose des patients. Bien que les patients avaient une cirrhose légère à modérée, le nombre de patients pour chaque classe n’était pas mentionné. Les auteurs ont rapportés qu’un patient cirrhotique et un patient sain ont eu des vomissements suite à l’administration de l’antidépresseur. Un autre cirrhotique a eu un vomissement. L’étude est conclue en mentionnant que la présence de cirrhose altère de manière importante la disposition de la sertraline et que cette molécule devrait être débutée à dose réduite chez cette population. (Démolis 1996)

Dans l’étude de Mayo et collaborateurs, 21 patients souffrant de cirrhose biliaire primitive (dont 7 avec une cirrhose de sévérité indéterminée) ont reçu de la sertraline en dose croissante afin de déterminer le dosage optimal pour le prurit. Par la suite, 12 de ces patients ont reçu de la sertraline ou un placebo afin d’évaluer l’effet sur le prurit. Dans la première phase de l’étude, les patients recevaient de la sertraline 25 mg po die durant 4 semaines et la dose était augmenté aux 4 semaines (jusqu’à 100 mg po die ou jusqu’à ce que le prurit soit résolu). Les patients arrêtaient ensuite la molécule et ils étaient réparti de manière aléatoire entre 2 groupes : sertraline ou placebo. Les auteurs ont rapporté qu’un patient sous sertraline a quitté l’étude car il avait des étourdissements intolérables. Un patient avait des selles molles et a réduit sa dose de 100 à 75 mg po die. Deux patients ont mentionné avoir des hallucinations de manière transitoire. Les auteurs ont conclu que la sertraline était efficace et sécuritaire chez les patients avec des symptômes de prurit souffrant de cirrhose biliaire primitive. (Mayo 2007)

Étant donné l’augmentation importante de l’exposition à la molécule en présence de cirrhose dans l’étude de pharmacocinétique mentionnée ci-haut, la sertraline devrait être débutée à dose réduite (25 mg po die) chez les patients souffrant de cirrhose légère. La dose maximale devrait être de 75 ou 100 mg par jour. Avec la demi-vie qui est plus que doublée en présence de cirrhose, il serait prudent d’attendre plus longtemps que chez les patients sains pour augmenter la dose. Puisque les paramètres pharmacocinétiques étaient fortement altérés dans une étude comprenant presque totalement des patients avec une cirrhose légère, nous déconseillons l’utilisation de la sertraline en cirrhose modérée. Cette molécule devrait être évitée en présence de cirrhose sévère.