Tableau résumé

médicament	Child A	Child B	Child C
Aripiprazole	Sécuritaire	Sécuritaire	Utiliser avec précaution, initier à faible dose et titrer lentement
Asénapine	Sécuritaire	Utiliser avec précaution, titrer lentement	Non recommandé
Brexpiprazole	Sécuritaire, titrer lentement	Utiliser avec précaution, titrer lentement	Utiliser avec précaution, titrer lentement
Clozapine	Absence de données	Absence de données	Absence de données
Olanzapine	Utiliser avec précaution, initier à faible dose et titrer lentement	Utiliser avec précaution, initier à faible dose et titrer lentement	Absence de données
Palipéridone	Sécuritaire	Sécuritaire, titrer lentement	Absence de données
Quétiapine	Utiliser avec précaution, initier à faible dose et titrer lentement	Utiliser avec précaution, initier à faible dose et titrer lentement	Absence de données. Éviter les doses élevées.
Rispéridone	Sécuritaire	Absence de données	Absence de données
Ziprasidone	Sécuritaire, titrer lentement	Utiliser avec précaution, initier à faible dose et titrer lentement	Absence de données

• Aripiprazole (Abilify®) :
• Intervalle thérapeutique habituel : 15-30 mg/jour (schizophrénie et manie) et 300-400 mg/4 semaines en injection.
• Formulations disponibles au Canada : Comprimé à libération immédiate 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg. Injection longue action 300 mg, 400 mg.
• Asénapine (Saphris®) :
• Intervalle thérapeutique habituel : 10-20 mg/jour.
• Formulations disponibles au Canada : Comprimé sublingual 5 mg, 10 mg.
• Brexpiprazole (Rexulti®) :
• Intervalle thérapeutique habituel : 2-4 mg/jour.
• Formulations disponibles au Canada : Comprimé à libération immédiate 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg.
• Clozapine (Clozaril®) :
• Intervalle thérapeutique habituel : selon dosage sériques (350-700 ng/mL).
• Formulations disponibles au Canada : Comprimé à libération immédiate 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg.
• Olanzapine (Zyprexa®) :
• Intervalle thérapeutique habituel : 10-20 mg/jour.
• Formulations disponibles au Canada : Comprimé à libération immédiate 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg. Comprimé à désintégration rapide 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg. Injection courte action 10 mg.
• Palipéridone (Invega®) :
• Intervalle thérapeutique habituel : 6-12 mg/jour par voie orale, 50-150 mg/mois en injection longue action et 175-525 mg/3 mois en injection très longue action.
• Formulations disponibles au Canada : Comprimé à libération prolongée 3 mg, 6 mg, 9 mg. Injection longue action (1 mois) 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg. Injection très longue action (3 mois) 175 mg, 263 mg, 350 mg, 525 mg.
• Quétiapine (Seroquel®) :
• Intervalle thérapeutique habituel : 400-800 mg/jour par voie orale (schizophrénie et manie).
• Formulations disponibles au Canada : Comprimé à libération immédiate 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg. Comprimé à libération prolongée 50 mg, 150 mg, 200mg, 300mg, 400mg.
• Rispéridone (Risperdal®) :
• Intervalle thérapeutique habituel : 2-8 mg/jour par voie orale (psychose aiguë et maladie bipolaire) et 12,5-50 mg/2 semaines en injection.
• Formulations disponibles au Canada : Comprimé à libération immédiate 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg. Comprimé à désintégration rapide 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg. Suspension orale 1 mg/mL. Injection longue action 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg, 50 mg.
• Ziprasidone (Zeldox®) :
• Intervalle thérapeutique habituel : 40-200 mg/jour en schizophrénie et 80-160 mg/jour en maladie bipolaire.
• Formulations disponibles au Canada : Capsule 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg.

Pharmacodynamie

La maladie hépatique peut jouer un rôle majeur chez les patients souffrant de désordres psychiatriques, tels la schizophrénie ou la maladie bipolaire. Les antipsychotiques sont des molécules fréquemment employées au sein de cette population. D’une part, ils comportent certains risques sur le plan métabolique pouvant augmenter le risque de développer de la stéatose hépatique (dyslipidémie, hyperglycémie, gain pondéral). D’autre part, la maladie hépatique risque d’affecter l’élimination des molécules antipsychotiques présentant un fort métabolisme hépatique. (Delco 2005)

Épidémiologie

Hsu et collaborateurs ont évalué le lien entre la maladie psychiatrique et la maladie chronique du foie. Ils ont découvert que les patients souffrant de maladie psychiatrique présentaient une plus grande prévalence et incidence de maladie chronique du foie. Les patients schizophrènes de jeune âge avaient un risque beaucoup plus élevé comparativement aux jeunes de la population générale. Le facteur de risque principal de développement d’hépatopathie identifié chez cette population était le diabète. (Hsu 2014)

Fuller et collaborateurs ont, quant à eux, évalué la relation entre la maladie psychiatrique et la maladie hépatique chez des vétérans militaires américains. Ils ont remarqué que la prévalence de maladie hépatique était plus élevée chez les patients souffrant de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif. Cela pouvait partiellement s’expliquer par une plus grande prévalence de facteurs de risques de développement de désordre hépatique, soit : trouble de l’usage de substances, de consommation d’alcool et d’infection à l’hépatite C. (Fuller 2011) Carrier et collègues rapportent des données similaires. (Carrier 2016)

Dans une autre étude menée par Hsu et collaborateurs, l’incidence de maladie bipolaire chez des patients atteints d’arthrite rhumatoïde (AR) a été investiguée. En comparant 2570 patients à 2570 contrôles, ils se sont aperçus que l’incidence de maladie bipolaire était plus grande chez les patients souffrant d’AR. Lorsque les auteurs stratifiaient leurs résultats pour différentes covariables, les patients souffrant d’AR et présentant de la cirrhose avaient un risque augmenté de développer la maladie bipolaire (RR  = 3,81; 95% IC  = 1,04–14,02). De plus, tous les patients bipolaires devaient recevoir un traitement pour être inclus. Cependant, les auteurs ne mentionnent pas quel traitement les patients cirrhotiques et bipolaires recevaient. (Hsu 2016)

Une étude similaire menée par Wang et collaborateurs évaluait l’incidence de la maladie bipolaire chez les patients souffrant de maladies auto-immunes systémiques. Un total de 65 498 patients et 261 992 contrôles ont été évalués. Parmi les comorbidités considérées se trouvait la cirrhose. Leurs résultats démontrent également une plus grande incidence de maladie bipolaire chez les patients souffrant de cirrhose. (HR = 1,45; 95% IC = 1,21-1,73). (Wang 2018)

Encéphalopathie hépatique

D’autre part, la cirrhose entraîne l’accumulation d’ammoniac et d’autres déchets métaboliques pouvant entraîner l’encéphalopathie hépatique. L’encéphalopathie hépatique partage avec la dépression certaines caractéristiques cliniques, comme certains symptômes (par exemple les déficits cognitifs) ou zones cérébrales impliquées. (Mullish 2014) Ainsi, il arrive parfois que l’encéphalopathie hépatique soit mal diagnostiquée et soit confondue avec un trouble psychiatrique. Environ 5 % à 24 % des cas d’encéphalopathie hépatique sont diagnostiqués à tort comme des hypomanies et de la schizophrénie respectivement. Elle peut aussi être prise pour une dépression psychotique. (Ananth 1994)

Aussi, la barrière hémato-encéphalique serait plus perméable chez les individus cirrhotiques. Une étude par Weiss et collaborateurs aurait démontré que certains médicaments et métabolites se retrouvaient dans le liquide cérébrospinal de patients souffrant d’encéphalopathie hépatique et non dans celui d’individus en santé. (Weiss 2016) À cela, il faut ajouter une sensibilité accrue de ces patients aux effets sédatifs des médicaments psychoactifs (par exemples les benzodiazépines). (Bakti 1987) De nombreux antipsychotiques présentent un risque de causer de la somnolence (particulièrement la clozapine, la lurasidone, l’olanzapine et la quétiapine). Il faut donc faire preuve de prudence lors de l’initiation de ces molécules chez un patient avec un antécédent d’encéphalopathie hépatique. (Stroup 2018)

Une autre préoccupation liée à la prise d’antipsychotiques chez la population cirrhotique est celle du risque de chutes. Román et collaborateurs ont observé une augmentation significative du risque de chute chez les patients recevant de la médication psychoactive lorsque ceux-ci présentaient de l’encéphalopathie hépatique légère (EHL) (75% patients avec EHL contre 15,3% patients sans EHL). Autrement, l’incidence de chute chez les patients avec EHL mais ne recevant pas de médication psychoactive était de 32.4%. (Román 2011) Également, dans leur étude rétrospective, Tapper et collaborateurs ont tenté d’identifier les facteurs de risques associés au risque de chute chez leur population cirrhotique. Des 1749 admissions de patients cirrhotiques sur leur département entre 2010 et 2013, 3,1% étaient dues à des chutes. Les chutes étaient plus fréquentes chez ceux recevant de la médication antipsychotique (30,9% vs 7,3%, p<0.0001). De plus, lorsque les auteurs ajustent pour la présence d’encéphalopathie hépatique, le risque de présenter une complication associée à une chute était multiplié par 3,72 lors de la prise d’antipsychotiques. (Tapper 2015) Il est donc important de prendre en considération ce risque lorsqu’un antipsychotique doit être prescrit à un patient cirrhotique, encore plus si ce dernier souffre d’encéphalopathie hépatique.

Prolongation de l’intervalle QTc

Également, un allongement de l’intervalle QT est plus prévalent chez les patients cirrhotiques que chez les individus en santé. En effet, 47 % des patients cirrhotiques ont un intervalle QT prolongé comparativement à 5 % des individus en santé. La prévalence de l’allongement du QT augmente avec le stade de sévérité de la cirrhose, allant de 25 % en Child-Pugh A, à 51 % en Child-Pugh B, puis à 60 % en Child-Pugh C. (Bernardi 1998, Bernardi 2012) Les antipsychotiques peuvent causer des allongements de l’intervalle QT, particulièrement la clozapine et la ziprasidone. (Stroup 2018) Une revue de littérature par Beach et collaborateur aborde ce sujet en détail. (Beach 2013) Ainsi, l’utilisation de ces molécules chez cette population devrait se faire avec un suivi de l’ECG, particulièrement si le patient est connu pour une arythmie cardiaque ou présente d’autres facteurs de risque de torsades de pointes (bradycardie, désordres électrolytiques, utilisation de diurétiques, etc). (Bernardi 2012)

Médicaments

Aripiprazole

Absorption	Comprimés à libération immédiate (Monographie) : F : 87 % Tmax (h) : 3-5 Injection IM longue action (Monographie) : Tmax (jours) : 4-7 Dose unique de 15 mg per os (Mallikaarjun 2008) Aripiprazole (molécule mère) Tmax (h) : 2 Cmax (ng/ml) : 64 ± 21 ASC (ng·hr/ml) : 4147 ± 1372 Déhydro-aripiprazole (métabolite actif) Tmax (h) : 84 Cmax (ng/ml) : 10 ± 4 ASC (ng·hr/ml) : 2456 ± 98 Insuffisance hépatique Dose unique de 15 mg per os (Mallikaarjun 2008) Aripiprazole (molécule mère) Child A : Tmax (h) : 4,5 Cmax (ng/ml) : 74 ± 25 ASC (ng·hr/ml) : 5533 ± 2214 Child B : Tmax (h) : 4 Cmax (ng/ml) : 47 ± 14 ASC (ng·hr/ml) : 4847 ± 2915 Child C : Tmax (h) : 2 Cmax (ng/ml) : 35 ± 8 ASC (ng·hr/ml) : 3171 ± 880 Déhydro-aripiprazole (métabolite actif) Child A : Tmax (h) : 96 Cmax (ng/ml) : 7 ± 3 ASC (ng·hr/ml) : 1832 ± 374 Child B : Tmax (h) : 96 Cmax (ng/ml) : 5 ± 1 ASC (ng·hr/ml) : 1751 ± 598 Child C : Tmax (h) : 71 Cmax (ng/ml) : 5 ± 4 ASC (ng·hr/ml) : 1986 ± 935
Distribution	Liaison protéique : > 99 % VD (L/kg) : 4,9 Insuffisance hépatique Absence de données
Métabolisme	Métabolisme : hépatique Voies métaboliques : CYP3A4 et CYP2D6 (majeur) Métabolites actifs : oui, déhydro-aripiprazole (affinité partielle) Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	Élimination rénale (25 % de dose totale, < 1 % sous forme inchangée) Comprimés à libération immédiate (Monographie) : Aripiprazole (molécule mère) t1/2 (h) : 75 Déhydro-aripiprazole (métabolite actif) t1/2 (h) : 94 Dose unique de 15 mg per os (Mallikaarjun 2008) Aripiprazole (molécule mère) t1/2 (h) : 91 ± 37 CL/F (L/h/kg) : 22,5 ± 5,8 Déhydro-aripiprazole (métabolite actif) t1/2 (h) : 127 ± 93 Insuffisance hépatique Dose unique de 15 mg per os (Mallikaarjun 2008) Aripiprazole (molécule mère) Child A t1/2 (h) : 176 ± 114 CL/F (L/h/kg) : 14,1 ± 3,8 Child B t1/2 (h) : 160 ± 80 CL/F (L/h/kg) : 19,9 ± 10,2 Child C t1/2 (h) : 140 ± 2 CL/F (L/h/kg) : 18,7 ± 7,1 Déhydro-aripiprazole (métabolite actif) Child A t1/2 (h) : 209 ± 134 Child B t1/2 (h) : 153 ± 40 Child C t1/2 (h) : 140 ± 2

Recommandations de la monographie
Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à sévère.

Peu de données sur l’aripiprazole en insuffisance hépatique sont disponibles. En effet, la monographie du produit rapporte que l’exposition à l’aripiprazole en comprimé ainsi qu’à son métabolite actif (le déhydro-aripiprazole) ne sont pas augmentées en insuffisance hépatique, tout degré d’atteinte confondu. Il n’est toutefois pas précisé auprès de combien de patients ces données ont été obtenues. Aucune mention n’est rapportée quant à l’impact de la cirrhose sur les paramètres d’élimination. La conclusion de la monographie est qu’aucun ajustement n’est nécessaire chez les patients souffrant de cirrhose, peu importe le degré d’insuffisance hépatique. (Monographie aripiprazole)

Mallikaarjun et collaborateurs ont étudié l’impact de l’insuffisance hépatique et de l’insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétique de l’aripiprazole. Au total, 19 patients cirrhotiques (8 Child A, 8 Child B et 3 Child C) et 6 patients sains ont reçu une dose orale unique d’aripiprazole 15 mg. Les paramètres pharmacocinétiques étaient mesurés et la survenue d’effet indésirable était évaluée. Les patients recrutés avaient en moyenne 52 ans, 16/25 étaient des hommes et leur poids moyen était de 77 kg. Parmi les résultats recueillis, seuls le Cmax, la fraction non liée et la clairance urinaire étaient statistiquement altérés. La diminution du Cmax était inattendue et probablement reliée à la variabilité interindividuelle ainsi qu’au faible nombre de patient. La fraction non liée augmentée peut être expliquée par une quantité réduite de protéines plasmatiques. La clairance rénale augmentée, quant à elle, peut représenter une méthode compensatoire en réponse à une réduction de la fonction hépatique. Par ailleurs, aucune tendance ne se démarque quant à l’exposition au médicament (ASC). La demi-vie de la molécule semble augmenter avec l’insuffisance hépatique, alors qu’elle passe de 91 heures chez les patients sains à 140-176 heures chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Par ailleurs, des effets indésirables léger à modérés ont été rapportés chez les patients sains (2 effets indésirables) ainsi que chez les patients cirrhotiques (4 en Child A, 4 en Child B et 3 en Child C). Les auteurs concluent que le traitement était bien toléré. (Mallikaarjun 2008)

Par ailleurs, dans la monographie de l’aripiprazole en formulation injection intramusculaire longue durée, les auteurs réfèrent cette fois à l’étude de Mallikaarjun et collaborateurs en expliquant qu’aucun ajustement de dose n'apparaît nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à modérée, mais qu’un nombre trop faible de patient ne permet pas de statuer sur l’usage du médicament chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère (n=3). (Monographie aripiprazole)

Ainsi, il est important de tenir compte du faible nombre de patients étudiés dans l’interprétation des résultats rapportés. Aucune tendance inquiétante ne ressorte de ces études d’un point de vue pharmacocinétique. Cependant, la demi-vie semblant tendre à l’augmentation chez les patients cirrhotiques, il n’est pas impossible qu’une fois à l’équilibre après un usage régulier prolongé, les concentrations du médicament soient augmentées chez ces patients. Par ailleurs, aucune donnée formelle sur le métabolisme et l’élimination de l’aripiprazole en injection n’a été rapportée. Les auteurs de la monographie du produit mentionne toutefois qu’aucune altération à ce niveau n’est attendu.

L’utilisation d’aripiprazole semble sécuritaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée. Étant donné le faible nombre de patients en Cirrhose Child C, son utilisation serait à faire avec précaution. Une titration plus lente des doses serait également à considérer, étant donné les augmentations de temps de demi-vie.

Asénapine

Absorption	Dose unique de 5 mg sublingual (monographie) F : 35% Tmax (h) : 1 ± 0.5 Cmax (ng/ml) : 4 Dose unique de 5 mg sublingual (Peeters 2011) Tmax (h) : 0,63 (0,50 - 2,0) Cmax (ng/ml) : 6,85 (4,06 - 11,6) ASC (ng·hr/ml) : 55,0 (33,6 - 75,9) Insuffisance hépatique Dose unique de 5 mg sublingual (Peeters 2011) Child A : Tmax (h) : 1,0 (0,50 - 1,5) Cmax (ng/ml) : 6,12 (3,44 - 8,59) ASC (ng·hr/ml) : 68,4 (26,9 - 130) Child B : Tmax (h) : 1,8 (0,75 - 4,0) Cmax (ng/ml) : 4,06 (2,17 - 6,60) ASC (ng·hr/ml) : 68,9 (22,0 - 121) Child C : Tmax (h) : 1,5 (0,75 - 6,0) Cmax (ng/ml) : 7,50 (3,60 - 16,6) ASC (ng·hr/ml) : 304 (164 - 412)
Distribution	Dose unique de 5 mg sublingual (monographie) Liaison protéique : 95 % (albumine et alpha-1-glycoprotéine acide) VD (L/kg) : 20-25 Dose unique de 5 mg sublingual (Peeters 2011) Fraction non liée : 0,047 ± 0,005 Insuffisance hépatique Dose unique de 5 mg sublingual (Peeters 2011) Child A : Fraction non liée : 0,059 ± 0,012 Child B : Fraction non liée : 0,057± 0,007 Child C : Fraction non liée : 0,066 ± 0,013
Métabolisme	Monographie Métabolisme hépatique extensif Voies métaboliques : CYP1A2 et UGT1A4 (majeurs), CYP3A4 et 2D6 (mineurs) Activité des métabolites négligeable Fort effet de premier passage hépatique Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	Monographie Élimination dans les urines 50 % (principalement en métabolite) Élimination dans les selles 40 % (principalement en métabolite) Dose unique de 5 mg sublingual (monographie) t1/2 (h) : 24 CL/F (L/h) : 52 Dose unique de 5 mg sublingual (Peeters 2011) t1/2 (h) : 39,1 (16,7 - 76,4) CL/F (L/h) : 98,4 (66 - 148,8) Insuffisance hépatique Child A : t1/2 (h) : 39,9 (22,8–72,4) CL/F (L/h) : 96,6 (38,5 - 186) Child B : t1/2 (h) : 49,8 (36,6–60,4) CL/F (L/h) : 99,6 (41,4 - 226,8) Child C : t1/2 (h) : 94,3 (51,6–124) CL/F (L/h) : 17,9 (12,1 - 30,5)

Recommandations de la monographie
Aucun ajustement nécessaire en insuffisance hépatique légère à modérée. Usage non recommandé en insuffisance hépatique sévère.

Une étude réalisée par Peeters et collaborateurs a évalué l’impact de la cirrhose sur la pharmacocinétique de l’asénapine. En tout, 29 patients (8 sains, 9 Child A, 7 Child B et 6 Child C) recevaient une dose orale unique de 5 mg d’asénapine. Les différents paramètres pharmacocinétiques étaient sensiblement les mêmes entre les patients sains et les cirrhotiques Child A et B. L’ASC et la fraction non liée étaient légèrement augmentés chez les patients cirrhotiques. De plus, le t1/2 tendait à l’augmentation chez les patients cirrhotiques Child B. Pour les patients cirrhotiques Child C, plusieurs paramètres étaient altérés de façon marquée. Notamment, l’ASC augmentait de 4,5 fois par rapport aux patients sains. La fraction non liée, quant à elle, augmentait de 40 %. De plus, la clairance diminuait de 80 % et le temps de demi-vie se trouvait plus que doublé. Les auteurs mentionnent également qu’aucune différence n’était remarquée dans la survenue d’effets indésirables entre les patients sains et les patients cirrhotiques. (Peeters 2011)

Ainsi, à la lumière de ces données, les recommandations de la monographie semblent justifiées. Les altérations pharmacocinétiques sont rassurantes pour les patients cirrhotiques Child A et B. Nous recommandons quand même de titrer prudemment pour les patients cirrhotiques Child B, compte tenu du peu de patients recrutés à l’étude et des altérations majeures obtenues en cirrhose Child C. Finalement, pour les patients cirrhotiques Child C, étant donné l’altération marquée des paramètres pharmacocinétiques ainsi que le peu de possibilités de moduler les doses de traitement, il apparaît plus prudent d’éviter l’usage de l’asénapine chez cette population. Si ce traitement devait toutefois être employé, une dose uniquotidienne pourrait être considérée, étant donné l’augmentation majeure du temps de demi-vie.

Brexpiprazole

Absorption	Monographie F : 95% Tmax (h) : 4 Dose répétées de 1 à 4 mg par jour (Ishigooka 2018) Tmax (h) : 4,2 (2,0 - 8,0) Métaboliseurs CYP2D6 rapides Cmax (ng/ml/mg) : 26 (11,7) ASC (ng·hr/ml/mg) : 462 (211) Métaboliseurs CYP2D6 réguliers Cmax (ng/ml/mg) : 55,3 (22,1) ASC (ng·hr/ml/mg) : 1103 (451) Dose unique de 2 mg per os (Brexpiprazole OCP 2011) Brexpiprazole total Contrôles appariés à Child A Tmax (h) : 3,50 (2,00 - 5,00) Cmax (ng/ml) : 26,7 (9,09) ASC (ng·hr/ml) : 1393 (881) Contrôles appariés à Child B Tmax (h) : 4,50 (1,00 - 6,00) Cmax (ng/ml) : 19,3 (4,98) ASC (ng·hr/ml) : 1345 (697) Contrôles appariés à Child C Tmax (h) : 5,00 (2,00 - 6,00) Cmax (ng/ml) : 17,7 (7,38) ASC (ng·hr/ml) : 788 (230) Brexpiprazole non lié Contrôles appariés à Child A Tmax (h) : 3,50 (2,00 - 5,00) Cmax (ng/ml) : 0,114 (0,0270) ASC (ng·hr/ml) : 5,85 (3,11) Contrôles appariés à Child B Tmax (h) : 4,50 (1,00 - 6,00) Cmax (ng/ml) : 0,0779 (0,0224) ASC (ng·hr/ml) : 5,62 (3,13) Contrôles appariés à Child C Tmax (h) : 5,00 (2,00 - 6,00) Cmax (ng/ml) : 0,0760 (0,0258) ASC (ng·hr/ml) : 3,36 (1,54) Insuffisance hépatique Dose unique de 2 mg per os (Brexpiprazole OCP 2011) Brexpiprazole total Child A Tmax (h) : 3,50 (1,00 - 5,00) Cmax (ng/ml) : 22,9 (7,60) ASC (ng·hr/ml) : 1827 (1103) Child B Tmax (h) : 4,50 (2,00 - 24,0) Cmax (ng/ml) : 14,6 (4,63) ASC (ng·hr/ml) : 1960 (579) Child C Tmax (h) : 5,00 (4,00 - 24,0) Cmax (ng/ml) : 7,65 (2,69) ASC (ng·hr/ml) : 831 (234) Brexpiprazole non lié Child A Tmax (h) : 3,50 (1,00 - 5,00) Cmax (ng/ml) : 0,104 (0,0259) ASC (ng·hr/ml) : 8,59 (5,29) Child B Tmax (h) : 4,50 (3,00 - 24,0) Cmax (ng/ml) : 0,0648 (0,0143) ASC (ng·hr/ml) : 5,41 (1.37) Child C Tmax (h) : 5,00 (4,00 - 24,0) Cmax (ng/ml) : 0,0392 (0,0105) ASC (ng·hr/ml) : 3,49 (0,848)
Distribution	Liaison protéique : > 99 % (albumine et alpha-1-glycoprotéine acide) Dose répétées de 1 à 4 mg par jour (Ishigooka 2018) VD apparent (L) : 178,4 (122,8) Insuffisance hépatique Absence de données
Métabolisme	Métabolisme hépatique extensif Voies métaboliques : CYP3A4 et CYP2D6 (majeurs) Activité des métabolites négligeable Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	Monographie Élimination rénale 25 % (<1 % sous forme inchangée) Élimination fécale 46 % (14 % sous forme inchangée) t1/2 (h) : 91 Dose répétées de 1 à 4 mg par jour (Ishigooka 2018) Métaboliseurs CYP2D6 rapides t1/2 (h) : 62,9 (23,5) CL/F (L/h) : 2,55 (1,08) Métaboliseurs CYP2D6 réguliers t1/2 (h) : 89,9 (47,1) CL/F (L/h) : 1,25 (1,07) Dose unique de 2 mg per os (Brexpiprazole OCP 2011) Brexpiprazole total Contrôles appariés à Child A t1/2 (h) : 64,7 (24,6) CL/F (ml/h/kg) : 25,4 (12,3) Contrôles appariés à Child B t1/2 (h) : 64,2 (26,2) CL/F (ml/h/kg) : 26,0 (19,2) Contrôles appariés à Child C t1/2 (h) : 51,4 (8,21) CL/F (ml/h/kg) : 34,2 (16,3) Brexpiprazole non lié Contrôles appariés à Child A t1/2 (h) : 64,7 (24,6) CL/F (ml/h/kg) : 5730 (2944) Contrôles appariés à Child B t1/2 (h) : 64,2 (26,2) CL/F (ml/h/kg) : 6768 (5833) Contrôles appariés à Child C t1/2 (h) : 51,4 (8,21) CL/F (ml/h/kg) : 7697 (2635) Insuffisance hépatique Dose unique de 2 mg per os (Brexpiprazole OCP 2011) Brexpiprazole total Contrôles appariés à Child A t1/2 (h) : 103 (51,1) CL/F (ml/h/kg) : 24,5 (28,2) Contrôles appariés à Child B t1/2 (h) : 116 (25,8) CL/F (ml/h/kg) : 13,8 (2,72) Contrôles appariés à Child C t1/2 (h) : 81,8 (17,1) CL/F (ml/h/kg) : 28,2 (6,70) Brexpiprazole non lié Contrôles appariés à Child A t1/2 (h) : 103 (51,1) CL/F (ml/h/kg) : 5675 (7165) Contrôles appariés à Child B t1/2 (h) : 116 (25,8) CL/F (ml/h/kg) : 3115 (494) Contrôles appariés à Child C t1/2 (h) : 81,8 (17,1) CL/F (ml/h/kg) : 6598 (1182)

Recommandations de la monographie
Aucun ajustement n’est recommandé en cirrhose légère. En cirrhose modérée à avancée, la dose maximale recommandée en traitement de la schizophrénie est de 3 mg par jour et elle est de 1,25 mg par jour pour le traitement de la dépression majeure.

Une étude entreprise par la compagnie Otsuka a évalué l’administration orale de brexpiprazole 2 mg en dose unique à des patients cirrhotiques de tous degrés. Les patients étaient appariés à des patients contrôles sains pour les variables de d’âge, de genre et de poids. Un total de 22 patients cirrhotiques (8 Child A, 8 Child B et 6 Child C) et 23 contrôles sains ont été recrutés. Les auteurs ont recueilli des données pour les concentrations totales de brexpiprazole ainsi que pour la fraction libre de la molécule (fraction active, activité des métabolites négligeable). Ils n’ont toutefois pas évalué le phénotype du CYP2D6 des patients recrutés, sachant que l’activité métabolique du CYP2D6 exerce un impact majeur sur la pharmacocinétique du brexpiprazole, tel que démontré par Ishigooka et collaborateurs (Ishigooka 2018). En ce qui a trait à l’exposition à la molécule, aucune tendance ne ressort des résultats obtenus. Les Tmax sont similaires entre les groupes, alors que la Cmax a tendance à être légèrement réduite chez les patients cirrhotiques. L’ASC est, quant à elle, légèrement augmentée en cirrhose (augmentation maximale de 45% chez les patients cirrhotiques Child B). Il est également intéressant de noter une forte diminution de l’ASC chez les patients cirrhotiques Child C ainsi que leur groupe contrôle apparié (proportion accrue de métaboliseurs rapides du CYP2D6?). Toutefois, une différence majeure est notable lorsque l’on compare les paramètres de clairance et de t1/2 entre les patients sains et les patients cirrhotiques. En effet, la t1/2 diminuait environ de moitié en présence de cirrhose. La clairance, quant à elle, diminuait d’un facteur de 1,04 en cirrhose légère à un facteur de 1,47 en cirrhose modérée. Ces altérations étaient maintenues lorsque l’on observe uniquement la fraction libre de la molécule. Les auteurs ont également étudié la survenue d’effets indésirables. Au total, 13 patients sur 45 ont rapporté un minimum d’un effet indésirable. Aucune différence dans leur survenue n’a été notée entre les patients sains et les patients cirrhotiques (Par groupe : 6/23 groupe sain, 3/8 Child A, 3/8 Child B, 1/6 Child C). Les effets les plus fréquemment rapportés étaient les céphalées, la fatigue et la somnolence.

Ainsi, à la vue de ces résultats, nous sommes en accord avec les recommandations de la monographie précisant qu’aucun ajustement de dose empirique n’est nécessaire en cirrhose. Cependant, nous croyons également qu’il est nécessaire de titrer plus lentement les doses en raison d’une élimination retardée, tel qu’en témoigne la forte prolongation du t1/2. Puisque cette étude ne porte que sur l’administration d’une dose unique, il est possible que les résultats suite à l’administration de doses multiples aient été différents. Nous recommandons donc d’utiliser cet agent avec prudence en cirrhose modérée et avancée.

Clozapine

Absorption	Monographie F : 60-65 % (fort premier passage hépatique) Tmax (h) : 2,5 (1-6) Dose multiples de 210 mg per os BID (soit environ 7,3 mg/kg/jour) (Guitton 1998) Clozapine : Tmax (h) : 2,3 ± 0,9 Cmin (ng/ml) : 381 ± 193 Cmax (ng/ml) : 894 ± 377 Norclozapine : Tmax (h) : 2,2 ± 1,3 Cmin (ng/ml) : 231 ± 125 Cmax (ng/ml) : 367 ± 182 Insuffisance hépatique Absence de données
Distribution	Monographie Liaison protéique : 95 % Dose multiples de 210 mg per os BID (soit environ 7,3 mg/kg/jour) (Guitton 1998) VD (L/kg) : 5,6 ± 3,1 Insuffisance hépatique Absence de données
Métabolisme	Monographie Métabolisme hépatique extensif via CYP1A2 et 3A4 (majeur), 2C19 et 2D6 (mineur) Métabolites actifs : Norclozapine Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	Monographie Élimination dans les urines 50 % (sous forme de métabolites) Élimination dans les selles 30 % (sous forme de métabolites) t1/2 (h) : 12 (4-66) CL/F (L/h) : 36,9 ± 10,4 Dose multiples de 210 mg per os BID (soit environ 7,3 mg/kg/jour) (Guitton 1998) Clozapine t1/2 (h) : 7,6 ± 2,6 CL/F (L/h) : 38,0 ± 18,2 Norclozapine t1/2 (h) : 13,2 ± 5,2 Insuffisance hépatique Absence de données

Recommandations de la monographie
Les patients avec atteinte préexistante du foie peuvent recevoir de la clozapine, mais doivent avoir un suivi régulier du bilan hépatique.

Aucune étude évaluant l’administration de clozapine chez des patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature, que ce soit sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie. Sur la base des caractéristiques de la clozapine (fort effet de premier passage hépatique et métabolisme hépatique via les CYP450 extensif), il est raisonnable de penser que la cirrhose aurait un impact majeur sur les paramètres pharmacocinétiques de la molécule. Cependant, vu la possibilité de mesurer les concentration plasmatiques de la clozapine, l’usage en cirrhose pourrait être envisagée, en débutant à faible dose et en titrant plus lentement. (Stark 2012)

Olanzapine

Absorption	Olanzapine régulière (dose unique de 5 mg) : Tmax (h) : 4,37 Cmax (ng/ml) : 7,09 ± 2,15 ASC0-8 (ng·hr/ml) : 38,08 ± 9,76 Olanzapine ODT avalée (dose unique de 5 mg) : Tmax (h) : 3,47 Cmax (ng/ml) : 7,10 ± 2,97 ASC0-8 (ng·hr/ml) : 39,76 ± 11,0 Olanzapine ODT sublinguale (dose unique de 5 mg) : Tmax (h) : 3,77 Cmax (ng/ml) : 6,82 ± 1,54 ASC0-8 (ng·hr/ml) : 37,97 ± 8,58 Dose unique de 7.5 mg (Thomasson 1996) Tmax (h) : 8,0 ± 2,8 Cmax (g/L) : 9,2 ± 1,6 ASC (g·hr/L) : 500 ± 106 Dose unique de 5 mg (Sun 2019) Tmax (h) : 7,0 (2,0 - 12,0) Cmax (ng/ml) : 4,91 (1,51) ASC (ng·hr/ml) : 275 (149) Insuffisance hépatique Dose unique de 7,5 mg (Thomasson 1996) Child A et B : Tmax (h) : 6,6 ± 2,9 Cmax (ng/ml) : 7,7 ± 2,5 ASC (ng·hr/ml) : 428 ± 135 Dose unique de 5 mg (Sun 2019) Child B : Tmax (h) : 1,5 (0,5 - 4,0) Cmax (ng/ml) : 10,65 (4,21) ASC (ng·hr/ml) : 424 (84)
Distribution	Monographie Liaison protéique : 93 % (albumine et alpha-1-glycoprotéine acide) VD apparent (L) : 1000 Dose unique de 7.5mg (Thomasson, 1996) VD apparent (L) : 1026 ± 204 Dose unique de 5 mg (Sun, 2019) Liaison protéique : 92 % VD apparent (L) : 1555 (564) Insuffisance hépatique Dose unique de 7,5 mg (Thomasson 1996) Child A et B : VD apparent (L) : 1191 ± 306 Dose unique de 5 mg (Sun 2019) Child B : Liaison protéique : 92 % VD apparent (L) : 920 (249)
Métabolisme	Métabolisme hépatique extensif Premier passage hépatique : 40 % Voies métaboliques : CYP1A2 et CYP2D6 (majeurs) Activité des métabolites négligeable Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	Monographie Élimination dans les urines inchangée 7 % t1/2 (h) : 33 (21-54) CL/F (L/h) : 26 (12-47) Dose unique de 7,5 mg (Thomasson 1996) t1/2 (h) : 46,7 ± 11,3 CL/F (L/h) : 15,6 ± 3,5 Dose unique de 5 mg (Sun 2019) t1/2 (h) : 51,9 (18,0) CL/F (L/h) : 22,2 (9,0) Insuffisance hépatique Dose unique de 7,5 mg (Thomasson 1996) : Child A et B : t1/2 (h) : 44,2 ± 6,5 CL/F (L/h) : 19,0 ± 5,5 Dose unique de 5 mg (Sun, 2019) Child B : t1/2 (h) : 53,3 (16,1) CL/F (L/h) : 12,2 (2,4)

Recommandations de la monographie
Utiliser avec précautions. Peu de données disponibles.

Thomasson et collaborateurs ont réalisé une étude évaluant la pharmacocinétique de l’olanzapine en cirrhose. Les auteurs ont procédé à l’administration orale d’une dose unique de 2,5, 5 et 7,5 mg à 4 patients sains et 8 patients souffrant de cirrhose (Child A = 5, Child B = 3). Les résultats complets ne sont malheureusement pas disponibles. Un autre article rapporte toutefois les données reliées à l’administration de la dose de 7,5 mg. Les résultats ne démontrent aucune différence entre les groupes sains et cirrhotiques pour toutes les variables, voir même une diminution de l’exposition à l’olanzapine et une augmentation de sa clairance en cirrhose. Les auteurs concluent qu’il n’y a aucune altération de la pharmacocinétique de l’olanzapine en cirrhose. Aucune mention n’est faite concernant la survenue d’effets indésirables. (Thomasson 1996) Nous tenons à soulever un problème majeur avec cette étude, soit le fait que les groupes contrôles et cirrhotiques n’étaient pas balancés en ce qui a trait au genre et au statut tabagique. Le groupe cirrhotique présentant une plus grande proportion d’hommes et de fumeurs, cela aurait pu sous-estimer l’impact de la cirrhose sur les paramètres pharmacocinétiques, sachant que les hommes et les fumeurs présentent une clairance augmentée de l’olanzapine. (Monographie olanzapine)

Une seconde étude, cette fois par Sun et collaborateurs, a évalué l’impact de la cirrhose sur la pharmacocinétique de la combinaison olanzapine/samidorphan. Les résultats sont toutefois disponibles séparément pour chaque molécule. Les auteurs ont donc administré une dose orale unique de 5 mg d’olanzapine à 10 patients sains et 10 cirrhotiques Child B. Les patients étaient appariés pour l’âge, le genre et le statut tabagique. Dans cette étude, les patients cirrhotiques Child B présentaient une absorption accélérée (Tmax = 1,5 heures en cirrhose comparativement à 7,0 heures chez les patients sains) et une exposition globale augmentée (Cmax augmenté de 117 % fois et ASC augmenté de 67 %). De plus, la clairance était également réduite de 45 % dans le groupe cirrhose. Les paramètres de volume de distribution, de t1/2 et de liaison aux protéines plasmatiques étaient, quant à eux, similaires entre les groupes. La survenue d’effets indésirables était similaire entre les deux groupes de traitements et étaient tous considérés légers, outre 2 effets indésirables graves étant survenus dans le groupe de patients sains. (Sun 2019)

Ainsi, en comparant les résultats des deux études mentionnées ci-dessus, il nous semble justifié de se fier davantage aux résultats de l’étude de Sun et collaborateurs, considérant la meilleur démarche méthodologique. Nous recommandons donc d’utiliser l’olanzapine avec prudence chez les patients cirrhotiques Child A et B et de débuter à faible dose en titrant lentement. Pour les patients cirrhotiques Child C, étant donné l’absence de données et l’altération significative en cirrhose modérée, il serait prudent d’éviter son usage. Cependant, si l’olanzapine doit être employé en cirrhose avancée, son usage doit se faire avec précautions et la dose maximale visée devrait être limitée, étant donnée l’exposition augmentée.

Palipéridone

Absorption	Monographie : Comprimés F : 28 % Tmax (h) : 24 Administration unique de 4 mg Cmax (ng/ml) : 35 Invega Sustenna® Tmax (jours) : 13 Invega Trinza® (injection unique de 450 mg) Tmax (jours) : 24-34 Cmax (ng/ml) : 40 Dose unique de 1 mg (Boom 2009) Palipéridone totale : Tmax (h) : 1,00 (1,00 – 2,00) Cmax (ng/ml) : 7,14 ± 2,28 ASC (ng·hr/ml) : 176 ± 64,4 Fraction libre de palipéridone Tmax (h) : 1,25 (1,00 – 2,00) Cmax (ng/ml) : 1,81 ± 0,29 ASC (ng·hr/ml) : 45,8 ± 8,7 Insuffisance hépatique Dose unique de 1 mg (Boom 2009) Child B : Palipéridone totale : Tmax (h) : 1,25 (0,25 – 4,00) Cmax (ng/ml) : 4,57 ± 1,05 ASC (ng·hr/ml) : 128 ± 42,5 Fraction libre de palipéridone Tmax (h) : 1,25 (0,25 – 4,00) Cmax (ng/ml) : 1,59 ± 0,32 ASC (ng·hr/ml) : 45,7 ± 12,6
Distribution	Monographie Comprimés Liaison protéique : 74 % VD apparent (L) : 487 Invega Sustenna® Liaison protéique : 74 % VD apparent (L) : 391 Dose unique de 1 mg (Boom 2009) Fraction non liée : 0,279 ± 0,049 Insuffisance hépatique Dose unique de 1 mg (Boom 2009) Child B : Palipéridone totale : Fraction non liée : 0,353 ± 0,056
Métabolisme	Monographie Métabolisme hépatique mineur Voies métaboliques : In vitro : CYP2D6 et CYP3A4 Métabolites inactifs Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	Monographie Élimination dans les urines inchangée 59 % t1/2 (h) : 23 t1/2 apparent (h): Comprimés : 23 Invega Sustena® : 600 Invega Trinza® : 52-82 (jours) Dose unique de 1 mg (Boom 2009) Palipéridone totale : t1/2 (h) : 23,6 ± 3,6 CL/F (L/h) : 6,4 ± 2,1 Fraction libre de palipéridone : CL/F (L/h) : 22,2 ± 4,0 Insuffisance hépatique Dose unique de 1 mg (Boom 2009) Child B : Palipéridone totale : t1/2 (h) : 26,5 ± 6,4 CL/F (L/h) : 8,6 ± 2,6 Fraction libre de palipéridone : CL/F (L/h) : 23,2 ± 6,0

Recommandations de la monographie
Aucun ajustement en insuffisance hépatique légère à modérée. Selon une étude, les concentrations plasmatiques libres de palipéridone sont similaires entre les individus sains et ceux souffrant d’insuffisance hépatique modérée. Usage en insuffisance hépatique sévère n’a pas été étudié.

Une seule étude de pharmacocinétique par Boom et collaborateurs évaluant l’administration unique de 1 mg de palipéridone orale à libération immédiate chez 20 patients (10 souffrant d’insuffisance hépatique modéré et 10 comparateurs sains) a été retrouvée dans la littérature. Les auteurs notent que la fraction libre de palipéridone était augmentée chez les patients cirrhotiques, en réponse principalement à une baisse des taux d’albumine et d’alpha-1-glycoprotéine acide. Ainsi, à première vue, l’exposition à la molécule semble réduite chez les patients cirrhotiques, tels qu’en témoignent le Cmax et l’ASC réduits. Cependant, une fois les ajustements effectués pour la fraction libre de palipéridone, les paramètres redeviennent comparables. Ainsi, l’exposition à la composante active de la molécule est similaire chez les patients cirrhotiques Child B et les patients sains. (Boom 2009) Toutefois, dans l’étude de Snoeck et collaborateurs (voir fiche risperidone ci-dessous) évaluant l’administration de rispéridone chez une population cirrhotique, la liaison aux protéines plasmatique de la palipéridone (9-hydroxy-rispéridone) n’était pas altérée chez la population cirrhotique. (Snoeck 1995) Étant donné la petite taille des groupes dans les deux études, il est difficile de conclure si l’altération de la liaison aux protéines plasmatique est réellement cliniquement significative ou non. D’autre part, Boom et collaborateurs ont démontré que la clairance de la palipéridone augmentait chez les patients cirrhotiques, ce qui s’explique encore une fois par le fait qu’une plus grande proportion de la substance serait non liée aux protéines plasmatiques. La t1/2 est cependant similaire entre les deux groupes. Les auteurs rapportent également la survenue d’effets indésirables. Chez les 10 patients cirrhotiques, 2 se sont plaint d’étourdissements (contre 0 dans le groupe contrôle) et 8 ont souffert d’hyperprolactinémie (contre 6 dans le groupe contrôle). Les autres effets indésirables rapportés étaient sporadiques et bien distribués entre les 2 groupes de traitement.

Dans une lettre à l’éditeur, Chou et Chen décrivent le cas d’un patient schizophrène souffrant de cirrhose alcoolique Child B chez qui un traitement antipsychotique fut initié. En première intention, la rispéridone ne fut pas tolérée (élévation des enzymes hépatiques). Le traitement fut subséquemment remplacé par de la palipéridone par voie orale. Le traitement fut titré jusqu’à l’obtention d’une réponse satisfaisante. Les enzymes hépatiques se sont également normalisées durant le traitement avec la palipéridone. Ce cas démontre que, même si la palipéridone est un métabolite de la rispéridone, elle peut être tentée chez un patient cirrhotique n’ayant pas toléré la rispéridone. Les doses employées étaient les mêmes que celles visées pour une population avec fonction hépatique normale, alors que le patient fut stabilisé à dose de 9 mg par voie orale au coucher.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la molécule, notamment son faible métabolisme hépatique, poussent à croire que la présence de cirrhose aurait peu d’impact sur l’efficacité et l’innocuité du traitement. (Chou 2013)

Ainsi, à la vue des données recueillies par Boom et collaborateurs ainsi que par les données pharmacocinétiques de la molécule, il apparaît sécuritaire d’employer la palipéridone chez les patients cirrhotiques Child A et B. Pour les patients cirrhotiques Child C, malgré l’absence de données, nous jugeons que la palipéridone pourrait être employée avec prudence en débutant à faible dose et en titrant lentement. Une attention doit toutefois être portée la présence concomitante d’insuffisance rénale, qui aurait un impact majeur sur l’élimination du médicament. (Monographie palipéridone)

Quétiapine

Absorption	Monographie Biodisponibilité : Excellente Tmax (h) : Immédiate : 1,5 heures Prolongée : 6 heures Dose unique de 25 mg (Thyrum 2000) Cmax (ng/ml) : 53 ± 10 ASC (ng·hr/ml) : 248 ± 56 Tmax (h) : 1,5 ± 0.8 *Pour la quétiapine XR, des doses quotidiennes équivalentes à la formulation régulière mèneront à une exposition similaire entre les deux formulations. Insuffisance hépatique Dose unique de 25 mg (Thyrum 2000) Score Child non rapporté : Cmax (ng/ml) : 78 ± 41 ASC (ng·hr/ml) : 386 ± 219 Tmax (h) : 1,0 ± 0,4
Distribution	Liaison protéique : 83 % VD (L/kg) : 10 ± 4 Insuffisance hépatique Absence de données
Métabolisme	Monographie Métabolisme hépatique extensif (> 95 %) Enzyme majeur de métabolisme : CYP3A4 Activité des métabolites négligeable Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	Monographie (doses multiples) : t1/2 (h) : 6-7 Dose unique de 25 mg (Thyrum 2000) t1/2 (h) : 3,1 ± 0,6 CL/F (L/h) : 105 ± 22 Élimination dans les urines 73 % (sous forme de métabolite) Élimination dans les selles 21 % (sous forme de métabolite) Insuffisance hépatique Dose unique de 25 mg (Thyrum 2000) Score Child non rapporté : t1/2 (h) : 5,5 ± 2,7 CL/F (L/h) : 79 ± 30

Recommandations de la monographie
Devrait être utilisé avec précautions chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère, surtout lors de l’initiation de traitement. Aucune recommandations n’existe pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique modéré à sévère.

Pour la quétiapine, une seule étude menée chez des sujets souffrant d’insuffisance hépatique sans désordres psychiatriques a été menée et ce, dans le but d’évaluer la variation des paramètres pharmacocinétiques. Les patients étudiés souffraient de cirrhose alcoolique et ne présentaient pas de signes de décompensation de cirrhose, ce qui laisse présumer un degré d’atteinte léger à modéré. Le stade de la cirrhose n’était toutefois pas précisé. L’administration d’une seule dose de quétiapine 25 mg a démontré une augmentation marquée de 42 % de l’aire sous la courbe, soit de l’exposition au médicament, ainsi qu’une augmentation de 77 % du temps de demi-vie (5,5 h comparativement à 3,1 h). Il est toutefois à noter que la demie-vie estimée selon la monographie chez une population saine serait de 6 h. Les auteurs expliquent que les données mentionnées dans la monographie seraient applicables pour l’administration d’une dose unique de 250 mg et que leurs mesures des concentrations de sériques de quétiapine étaient prélevées hâtivement, venant affecter la mesure de la demi-vie. Parmi les 16 patients étudiés (8 sains et 8 souffrant de cirrhose),15 effets indésirables ont été rapportés (6 chez les patients sains et 9 chez les patients cirrhotiques). Onze patients ont souffert de somnolence. Un cas de confusion a également été observé chez un patient cirrhotique. Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. (Thyrum 2000) En se basant sur les paramètres pharmacocinétiques ainsi que sur les résultats de l’étude précédente, nous pouvons conclure que la cirrhose de tout degré de sévérité aura un impact significatif sur l’exposition du patient au médicament.

Pour les doses élevées, telles que celles utilisées en schizophrénie, nous recommandons de débuter la quétiapine avec de faibles doses (50-100 mg par jour) et de titrer plus lentement que les intervalles normalement utilisés (augmenter les doses aux 3 à 4 jours plutôt qu’aux 1 à 2 jours. (Monographie quétiapine) Pour des doses plus faibles, telles que celles utilisées pour traiter l’insomnie, nous suggérons de surveiller pour de la sédation résiduelle au matin, car la demi-vie prolongée de la molécule pourrait causer une accumulation du produit.

Pour la quétiapine à libération prolongée (formulation XR), la seule différence attendue est un retard dans l’absorption du produit. Les autres paramètres pharmacocinétiques, notamment la demi-vie, sont les mêmes. Ainsi, les mêmes précautions que celles recommandées pour la formulation régulière seraient applicables. (Monographie quétiapine)

Rispéridone

Absorption	Comprimé (monographie) Biodisponibilité : Excellente Grande variabilité interindividuelle Tmax (h) : Risperidone : 1 9-hydroxy-rispéridone : 3 Cmax (ng/ml) : 9,1 Risperdal Consta® (monographie) Tmax (h) : 3 à 6 semaines Cmax (ng/ml) : 31.7 ± 13.8 Dose unique de 1 mg (Snoeck 1995) Rispéridone Tmax (h) : 1 Cmax (ng/ml) : 5,33 ASC (ng·hr/ml) : 23,5 9-hydroxy-rispéridone Tmax (h) : 3 Cmax (ng/ml) : 4,26 ASC (ng·hr/ml) : 98,7 Insuffisance hépatique Dose unique de 1 mg (Snoeck 1995) Score Child non rapporté : Rispéridone Tmax (h) : 1 Cmax (ng/ml) : 8,16 ASC (ng·hr/ml) : 35,9 9-hydroxy-rispéridone Tmax (h) : 6,5 Cmax (ng/ml) : 2,36 ASC (ng·hr/ml) : 88,2
Distribution	Monographie Liaison protéique : Rispéridone : 88 % 9-hydroxy-rispéridone : 77 % VD (L/kg) : 1-2 Dose unique de 1 mg (Snoeck 1995) Rispéridone Fraction non liée : 0,159 ± 0,038 9-hydroxy-rispéridone Fraction non liée : 0,274 ± 0,071 Insuffisance hépatique Dose unique de 1 mg (Snoeck 1995) Score Child non rapporté : Rispéridone Fraction non liée : 0,218 ± 0,055 9-hydroxy-rispéridone Fraction non liée : 0,306 ± 0,053
Métabolisme	Monographie Métabolisme hépatique extensif Voies métaboliques : CYP2D6 (majeurs) Métabolite actif : 9-hydroxy-rispéridone (palipéridone) Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	Comprimé (monographie) t1/2 (h) : 20-24 CL/F (L/h) : 5 (3,2 chez les métaboliseurs lent du CYP2D6) Risperdal Consta® (monographie) t1/2 apparent (jours) : 3-6 Dose unique de 1 mg (Snoeck 1995) Rispéridone t1/2 (h) : 2,9 9-hydroxy-rispéridone t1/2 (h) : 16,5 Élimination dans les urines 25-32 % en rispéridone ou 9-hydroxy-rispéridone 39-45 % en métabolites inactifs Élimination dans les selles 14 % Insuffisance hépatique Dose unique de 1 mg (Snoeck 1995) Score Child non rapporté : Rispéridone t1/2 (h) : 4,0 9-hydroxy-rispéridone t1/2 (h) : 17,9

Recommandations de la monographie
Utiliser avec précaution. Les doses initiales et subséquentes devraient être réduites de moitié, en utilisant un intervalle thérapeutique de 12 h (plutôt que 24h), et le délais de titration de dose devraient être plus long. Stabiliser les patients avec la rispéridone par voie orale avant d’initier un traitement injectable longue action.

Un seul article retrouvé dans la littérature a étudié la pharmacocinétique de la rispéridone chez les patients souffrant de cirrhose. Snoeck et collaborateurs ont évalué l’administration unique de 1 mg oral de rispéridone chez 8 patients cirrhotiques (degré de cirrhose non spécifié). Lorsque l’on considère la composante active du médicament, soit la somme de la molécule mère et du métabolite actif majeur, les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires entre les sujets sains et les sujets cirrhotiques. Toutefois, on constate que la production de métabolite actif est réduite en cirrhose mais qu’en contrepartie, la molécule mère est présente en plus grand quantité. L’implication clinique de cette différence n’est pas expliquée. On remarque également que la liaison aux protéines plasmatique de la rispéridone est légèrement augmentée en cirrhose. L’effet de premier passage hépatique n’étant pas mentionné, on peut tout de même considérer qu’il semble négligeable puisque la Cmax varie peu entre les deux groupes. Aucune mention n’est faite de la survenue d’effet indésirable. (Snoeck 1995)

En se basant sur ces résultats ainsi que sur les paramètres de métabolisme et d’élimination de la risperidone, il parait acceptable d’employer cet agent chez les patients cirrhotiques Child A, en titrant les doses lentement, sachant que la proportion efficace (fraction libre) de la molécule est augmentée. Chez les patients cirrhotiques Child B et C, nous devons assumer une absence de données. Ainsi l’usage chez cette population doit se faire en évaluant les risques et bénéfices.

Ziprasidone

Absorption	Monographie F: 60 % (avec nourriture) Tmax (h) : 6-8 Dose répétées de 20 mg per os 2 fois par jour (Wilner 2000) Tmax (h) : 4 ± 1 Cmax (ng/ml) : 55 ± 18 ASC (ng·hr/ml) : 337 ± 113 Dose répétées de 20 mg per os 2 fois par jour (Everson 2000) Tmax (h) : 4 ± 1 Cmax (ng/ml) : 68 ± 17 ASC (ng·hr/ml) : 467 ± 110 Insuffisance hépatique Dose répétées de 20 mg per os 2 fois par jour (Everson 2000) Child A : Tmax (h) : 5 ± 2 Cmax (ng/ml) : 67 ± 21 ASC (ng·hr/ml) : 558 ± 195 Child B : Tmax (h) : 4 ± 2 Cmax (ng/ml) : 76 ± 20 ASC (ng·hr/ml) : 628 ± 178
Distribution	Dose répétées de 20 mg per os 2 fois par jour (Everson 2000) Liaison protéique : 99,92 ± 0,03 % VD (L/kg) : 0,72 ± 0,22 Insuffisance hépatique Dose répétées de 20 mg per os 2 fois par jour (Everson 2000) Child A et B VD (L/kg) : 0,62 ± 0,08 Child A : Liaison protéique : 99,84 ± 0,11 % Child B : Liaison protéique : 99,91 ± 0,04 %
Métabolisme	Monographie Métabolisme hépatique extensif Voies métaboliques : réduction par l’aldéhyde oxydase, méthylation par la thiol- méthyltransférase et oxydation par le CYP3A4 Activité des métabolites négligeable CL/F (L/h/kg) : 0,45 Insuffisance hépatique Absence de données
Élimination	Monographie Élimination dans les urines 20 % (sous forme de métabolites) Élimination dans les selles 66 % (sous forme de métabolites) Élimination sous forme inchangé (<1 % urines, <4 % selles) Dose répétées de 20 mg per os 2 fois par jour (Wilner 2000) t1/2 (h) : 3,5 Dose répétées de 20 mg per os 2 fois par jour (Everson 2000) t1/2 (h) : 4,8 Insuffisance hépatique Dose répétées de 20 mg per os 2 fois par jour (Everson 2000) Child A : t1/2 (h) : 6,6 Child B : t1/2 (h) : 8,1

Recommandations de la monographie
En insuffisance hépatique, des doses plus faibles devraient être considérées.

Une étude par Everson et collaborateurs comparant 13 patients cirrhotiques Child A et B (Child A = 7, Child B = 6) à 13 patients sains a évalué la variation des paramètres pharmacocinétiques de la ziprasidone, administrée à une dose de 20 mg 2 fois par jour pour 5 jours. En cirrhose légère et modérée, on note une augmentation graduelle de l’ASC passant de 467 ng·hr/ml chez les patients sains à 558 ng·hr/ml en Child A et à 628 ng·hr/ml en Child B. Il se produit également une prolongation du t1/2 à 6,6 heures chez les patients cirrhotiques Child A et à 8,1 heures chez les cirrhotiques Child B, comparativement à 4,8 heures chez les patients sains. Les paramètres de Cmax, Tmax et de liaison aux protéines plasmatiques sont, quant à eux, inchangés. Finalement une diminution de la clairance en cirrhose est également rapportée par les auteurs. Les auteurs ne rapportent pas la survenue d’effets indésirables. (Everson 2000)

À la vue des résultats de l’étude mentionnée précédemment, il nous apparaît sécuritaire d’employer la ziprasidone en cirrhose légère. En présence de cirrhose modérée, l’usage de ziprasidone devrait se faire avec précaution. Dans les deux cas, la molécule devrait être titrée lentement. En cirrhose avancée, aucune donnée ne permet de supporter son usage. Cependant, si la ziprasidone doit être employée, vu l’impact faible observé sur les paramètres pharmacocinétique chez les patients souffrant de cirrhose modérée et la possibilité de fractionner les doses, il pourrait être envisagé de débuter à faible dose, titrer lentement et limiter la dose maximale quotidienne.

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