Antidépresseurs (autres)

Dans la monographie, une étude faite en 1996 a évalué l’effet de la cirrhose sur les paramètres pharmacocinétiques du bupropion. L’étude comprenait 33 sujets. Neuf avaient une atteinte hépatique légère (score Child-Pugh de A), huit présentaient une atteinte sévère (score Child-Pugh de C) et huit étaient en bonne santé. Il a été constaté qu’une atteinte hépatique grave était associée à une ASC triplée. Le temps de demi-vie se retrouvait augmenté de 40 %, et la Cmax était augmentée de 70 %. Il a aussi été constaté dans cette étude que la pharmacocinétique du métabolite actif principal, l’hydroxybupropion, était aussi altérée. Pour ce qui est du groupe avec une atteinte légère, il n’y avait pas de changements pharmacocinétiques (Cmax, ASC, t1/2) significatifs avec le groupe témoin, mais la variabilité des paramètres pharmacocinétiques était plus marqué dans ce groupe. Aucune mention n’a été faite sur l’innocuité du bupropion en cirrhose ou sur la survenu d’effets secondaires chez la population cirrhotique. (Mauri 2014)

Dans une étude de DeVane et collaborateurs, huit individus en santé (groupe témoin) et huit individus ayant une maladie hépatique alcoolique (cinq avaient de la cirrhose, score Child-Pugh non précisé) ont reçu une dose dose unique de 200 mg de bupropion pour évaluer les différences pharmacocinétiques entre les deux groupes. Il a été constaté que l’ASC de la molécule mère augmentait chez les individus malades comparativement au groupe témoin (soit 1664 ± 1150 et 1058 ± 354 ng·hr/ml respectivement), alors que la clairance diminuait (soit 160 ± 37 et 187 ± 85 L/h respectivement). Pour ce qui était de la demi-vie du bupropion, la différence n’était pas statistiquement significative. Cependant, pour l’hydroxybupropion, la demi-vie était significativement augmentée. Elle était de 32,2 h chez les individus cirrhotiques comparativement à 21,1 h chez ceux en santé. À noter toutefois que tous les patients atteints d’hépatopathie alcoolique n’avaient pas tous de la cirrhose. (DeVane, 1990)

Ainsi, il serait recommandé d’initier le bupropion à la plus faible dose possible selon les recommandations plus conservatrices de la monographie. La dose devrait être titrer selon l’efficacité et l’innocuité du traitement chez les sujet ayant une atteinte hépatique légère (score Child-Pugh A et B). Pour les patients ayant un score de Child-Pugh de C, il n’est pas recommandé d’utiliser ce médicament chez cette population. Si toutefois il doit être utilisé, la dose maximale recommandé serait de 150 mg aux deux jours. Dans tous les cas, une surveillance étroite de la survenu d’effets indésirables est recommandée.

Dans la monographie de la mirtazapine, l’effet d’une atteinte hépatique sur sa pharmacocinétique a été étudié. Le nombre de sujets étudiés n’était pas précisé. Les sujets recevaient une dose unique de 15 mg. Un premier groupe était constitué de personnes ayant une maladie hépatique légère à modérée et un second groupe, d’individus en santé. Il a été démontré que la clairance diminuait de 33 % alors que l’ASC et la t1/2 augmentaient de 57 et 40 % respectivement.

Dans l’étude de Murdoch et collaborateurs, les paramètres pharmacocinétiques d’individus ayant une dysfonction hépatique légère à modérée étaient comparés à ceux d’individus en santé. Huit cirrhotiques et huit patients sains ont reçu une dose unique de 15 mg. La clairance diminuait de 33%. Le temps de demi-vie, quant à lui, augmentait de 39 % chez les individus avec atteinte hépatique (t1/2 (h) : 44,0 ± 4,8), comparativement aux témoins (t1/2 (h) : 31,6 ± 4,8). (Timmer, 2000)

Ainsi, en présence d’insuffisance hépatique légère à modérée, il serait pertinent d’initier la mirtazapine à 50% de la dose initiale usuelle soit 7,5 mg par jour. (Mullish, 2014) La titration des doses devrait se faire graduellement, et le suivi pour la survenu d’effets indésirables devra être fait plus fréquemment chez cette population, surtout lors de l’initiation et de la titration de la dose. Pour les patients ayant une atteinte hépatique sévère, il n’y a pas de données disponibles.

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique de la trazodone chez les individus atteints d’insuffisance hépatique n’a été identifiée. Il y a également absence de données et d’études sur l’innocuité de la trazodone chez cette même population.

Étant donné l’absence de données sur l’usage de la trazodone en cirrhose, il serait préférable de privilégier un autre antidépresseur chez cette population. Compte tenu des paramètres pharmacocinétiques de la molécule (métabolisme hépatique extensif), un impact significatif de la cirrhose est attendu. Donc, si la trazodone doit être utilisée chez un patient souffrant d’insuffisance hépatique, il serait prudent de surveiller plus étroitement la survenu d’effets indésirables, notamment la somnolence. (Barnard, 1999)

Dans un article de Boinpally et collaborateurs, deux études ont été réalisées auprès de la population cirrhotique pour déterminer l’effet de la cirrhose sur la pharmacocinétique de la vilazodone. Pour les deux études, une dose orale unique de 20 mg de vilazodone a été administrée. Dans le première étude, un groupe d’individus souffrant de cirrhose légère (Child-Pugh A, n = 8) et un groupe souffrant de cirrhose modérée (Child-Pugh B, n = 8) étaient comparés à deux groupes témoins (n = 8 pour chaque groupe). Il a été constaté qu’il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes pour les paramètres ASC, Cmax, Tmax et t1/2. Dans la seconde étude, des sujets atteint de dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh C, n = 8) étaient comparés à un groupe témoin (n = 8). Les paramètres Cmax et ASC étaient diminuées d’environ 29% et 17% respectivement chez les individus ayant une atteinte hépatique sévère comparativement au groupe témoin. Tmax et t1/2 étaient similaires entre les deux groupes. Dans le groupe avec atteinte sévère, quatre des huits patients ont présenté un épisode de vomissement dans les quatre heures suivant la prise du médicament. Les données pharmacocinétiques ont été regroupées et présentées en deux groupes, selon si les patients avaient vomi ou non. Quant au profil d’innocuité, une proportion légèrement plus élevée de patients cirrhotiques a souffert de diarrhée. Dix sujets atteints de cirrhose, tous stades confondus, ont présenté des vomissements comparés à cinq pour le groupe témoin. Aussi, trois effets indésirables de sévérité modérée ont été rapportés,, soit douleur au dos (cirrhose modérée), diarrhée (témoin) et influenza (témoin). Aucun effet indésirable sévère n’a été rapporté dans l’étude. (Boinpally, 2015)

Considérant que les paramètres pharmacocinétiques demeurent similaires en cirrhose légère à modérée, la vilazodone peut être utilisé sans ajustement posologique chez cette population. En cirrhose sévère, il n’y a pas d’ajustement de dose recommandé. Nous recommandons tout de même de faire preuve de prudence chez ce groupe de patients, considérant que la molécule subi un métabolisme hépatique extensif et que le nombre de patient étudié en cirrhose était faible. De plus, étant donné la récente mise en marché de la molécule et, du fait même, le peu de recul sur son utilisation à grande échelle, il paraît plus prudent d’utiliser la vilazodone avec précaution chez les patients en cirrhose avancée.

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vortioxétine a été étudiée dans deux études par Chen et collaborateurs. Dans la première, trois groupes ont reçu une dose unique de 10 mg de vortioxétine (Child-Pugh A, n = 8; Child-Pugh B, n = 8; témoin, n = 8). L’ASC et la Cmax étaient diminuées de 9% et 2% respectivement en insuffisance hépatique légère et de 2% et 16% en insuffisance hépatique modérée comparativement au groupe contrôle. Toutefois, dans les deux cas, les différences n’étaient pas statistiquement significatives. Dans la seconde étude, des sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, n= 8) étaient comparés à un groupe témoin (n = 8). Tous les sujets recevaient une dose unique de 5 mg. L’ASC augmentait de 10% alors que la Cmax diminuait de 24%, mais les changements n’étaient pas statistiquement significatifs. (Chen, 2018)

Ainsi, en cirrhose légère et modérée, aucun ajustement de dose ne semble nécessaire. Cependant, en cirrhose sévère, malgré l’absence de modifications pharmacocinétiques, il serait préférable d’initier à faible dose (5 mg une fois par jour) et de titrer lentement la vortioxétine, étant donné son métabolisme hépatique extensif. De plus, étant donné la récente mise en marché de la molécule et, du fait même, le peu de recul sur son utilisation à grande échelle, il paraît plus prudent d’utiliser la vortioxétine avec précaution chez les patients en cirrhose avancée.