Agonistes dopaminergiques

Aucune étude portant sur la pharmacocinétique de la bromocriptine en présence d’insuffisance hépatique n’a été identifiée.

Dans l’étude de Sahney et collaborateurs, l’utilisation de la bromocriptine a été évaluée pour le soulagement des symptômes de Parkisonisme hépatique. Au total, 1016 patients atteints de cirrhoses ont été évalués et 50 d’entre eux (4,9 %) avaient des symptômes de Parkinson associé à la cirrhose. Quarante-six patients ont été ensuite répartis aléatoirement pour recevoir un placébo (N = 22) ou de la bromocriptine (N =26). La dose de bromocriptine était de 2,5 mg per os une fois par jour pendant 3 jours puis 2,5 mg per os deux fois par jour pour 3 jours puis 2,5 mg per os trois fois par jour. Par la suite, la dose pouvait être majorée de 2,5 mg par semaine jusqu’à l’atteinte de 15 mg total par jour à la fin de la quatrième semaine. Dans les patients qui ont participé à l’étude, l’âge moyen était de 54 ans (similaire dans les deux groupes) et 87,7 % étaient des hommes. Les étiologies des cirrhoses (29 % secondaire à l’alcool, 37,5 % secondaire à une cirrhose NASH, 29 % cryptogénique dans le groupe recevant de la bromocriptine), la sévérité de la maladie hépatique (score Child-Pugh de 7,6 ± 1,3 et score MELD de 18,2 ± 4,2 dans le groupe recevant de la bromocriptine) et la présence de shunts porto-systémiques étaient similaires dans les deux groupes.

Une amélioration du score moteur UPDRS à la semaine 12 a été utilisée pour évaluer la réponse clinique du médicament. Dans le groupe bromocriptine, 7 patients ont eu une réponse complète comparativement à aucun patient dans le groupe placébo. Une réponse partielle a été observée chez 12 patients dans le groupe bromocriptine comparativement à 1 dans le groupe placébo. Il y a eu une amélioration significative des symptômes de rigidité, de tremblement, de bradykinésie et dans la démarches des patients qui ont reçu la bromocriptine (en comparaison au placébo).

Aucun effet indésirable majeur n’a été identifié dans les deux groupes. Aucun patient n’a eu besoin que la dose de bromocriptine ou de placébo soit réduite. Dans les effets indésirables rapportés, il y a eu 5 cas de nausées (comparativement à 3), 2 cas de vomissements (comparativement à 2), 3 cas d’hypotension posturale (comparativement à 1), 1 cas de somnolence (comparativement à 1) et 2 cas de crampes au niveau des jambes (comparativement à 1) dans le groupe recevant de la bromocriptine (comparativement au groupe placébo). Ceci semblait similaire dans les deux groupes.

L’utilisation de bromocriptine semble rassurante en tenant compte de l’étude de Sahney et collaborateurs. L’utilisation d’une dose jusqu’à 15 mg par jour chez des patients atteints d’une cirrhose légère à modérée (Child A et Child B) semble avoir été bien tolérée. Vu le métabolisme hépatique extensif, il est préférable de débuter à faible dose et de titrer lentement. Aucune donnée n’a été identifiée en présence d’une cirrhose sévère (Child C).

Dans la monographie de la cabergoline, il est mentionné que l’effet de l’insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques a été étudié chez 12 patients. Une dose de 1 mg a été administrée à des patients cirrhotiques, leur score Child-Pugh variait de 5 à 11 (le nombre de patients dans chaque catégorie n’est pas mentionné). Chez les patients avec un score Child-Pugh entre 5 et 9, il n’y avait pas de différence significative dans les paramètres étudiés. Chez les patients atteints d’une cirrhose sévère (Child-Pugh de 10 et plus), la Cmax était multipliée par près de 2 et l’ASC par environ 6. Il n’y avait pas d’information sur les autres caractéristiques des patients. Les autres données pharmacocinétiques (notamment la demi-vie) n’étaient pas disponibles.

Peu de données sont disponibles concernant l’utilisation de cabergoline en présence d’insuffisance hépatique. Aucune donnée concernant la tolérance de la cabergoline chez cette population n’a été identifiée. Les paramètres pharmacocinétiques ne semblent pas affectés en présence d’une insuffisance hépatique légère à modérée. Toutefois, les données brutes n’étant pas accessibles, vu la faible taille d’échantillon étudiée, considérant le fort métabolisme hépatique et constatant les fortes altérations observées en insuffisance hépatique sévère, il nous est impossible d’affirmer avec conviction que la cirrhose modérée n’aura aucun impact sur l’exposition à la cabergoline. Une recommandation d’usage avec précaution nous apparaît donc plus justifiée dans ce contexte. En présence de cirrhose sévère, l’exposition à la cabergoline semble fortement augmentée. Il est donc recommandable de considérer une molécule alternative dans cette situation. Si un patient atteint d’une cirrhose Child C nécessite de la carbergoline, il serait raisonnable d’employer une très faible dose, considérant l’altération marquée des paramètres pharmacocinétiques.

Aucune étude portant sur la pharmacocinétique du pramipexole en présence d’insuffisance hépatique n’a été identifiée.

Dans l’étude de Moretti et collaborateurs, l'utilisation du pramipexole dans le traitement du syndrôme des jambes sans repos (SJSR) a été étudiée chez 211 patients cirrhotiques. Les patients étaient distribués également entre hommes et femmes, l’âge moyen était de 59 ans, l’étiologie principale de la cirrhose était l’alcool (66 %), 22 % des patients présentaient un carcinome hépatocellulaire et les degrés de cirrhose étaient divisés comme suit : 132 Child A (62 %), 54 Child B (26 %) et 25 Child C (12 %). Tous les patients dans cette étude débutaient un traitement pour le SJSR pour la première fois. Le traitement était le pramipexole pour tous.

La dose initiale était de 0,18 mg (0,25 mg en pramipexole dihydrochloride (PDHC), formulation couramment employée pratique) per os une fois par jour au coucher et elle était titrée jusqu’à une dose de 0,88 mg (1,25 mg de PDHC) per os une fois par jour au coucher sur 15 semaines. Au 135e jour de l’étude (dose de 0,88 mg per os une fois par jour), 41 patients (19 %) ont cessé le traitement suite au développement d’effets indésirables (nausées persistantes, hallucinations visuelles et illusions d’optique). Pour les 170 (81 %) patients restants, la dose de pramipexole était augmentée à 1,4 mg (2 mg de PDHC) per os un fois par jour au coucher.

Après 30 jours de traitement additionnel, 134 des 170 patients restants se disaient soulagés et confortables avec cette dose. Les 36 autres patients auraient rapporté une aggravation de leurs symptômes initiaux, ce qui serait compatible avec le phénomène d’augmentation, selon les auteurs. Leur dose de pramipexole était alors diminuée à 0,88 mg (1,25 mg de PDHC) per os une fois par jour. Après un 40 jours additionnel, 110 patients étaient toujours soulagés à la dose de 1,4 mg (2 mg de PDHC) par jour, alors que 60 patients rapportaient toujours une aggravation de leurs symptômes. Chez ces derniers, la dose était diminuée à 0,7 mg (1 mg de PDHC).

Pour les 170 patients ayant complété les 205 jours de l’étude, une amélioration des symptômes de dépression, de la qualité du sommeil et des symptômes de somnolence diurne était rapportée. Les auteurs ne mentionnent toutefois pas si les arrêts de traitement étaient plus fréquents en présence d’un stade plus avancé de cirrhose. (Moretti 2018)

Bien que nous n'ayons pas identifié d’études pharmacocinétiques détaillant l’effet de la cirrhose sur le pramipexole, en raison de son faible métabolisme hépatique, il ne semble pas nécessaire d’ajuster la dose. L’utilisation du pramipexole chez la population cirrhotique semble rassurante lorsque l’on prend en compte l’étude de Moretti et collaborateurs. Il faut toutefois être vigilant avec la survenue d’effets indésirables possibles, en raison de la fragilité de la population cirrhotique.

Aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique du ropinirole chez la population cirrhotique n’a été identifiée. Étant donné que cette molécule a un métabolisme hépatique extensif et une faible biodisponibilité, une augmentation de l’exposition et un risque d’accumulation serait attendu en présence d’insuffisance hépatique. Pour ces raisons, il n’est pas recommandé d’utiliser ce médicament chez les patients cirrhotiques considérant que d’autres options avec plus de données sont disponibles.

Dans l’étude de Cawello et collaborateurs, les paramètres pharmacocinétiques de la rotigotine ont été évalués chez 8 patients sains et 8 patients atteints d’une cirrhose de stade Child B. L’application quotidienne d’un timbre de 2 mg par 24 heures pendant une durée de trois jours était étudiée. Dans le groupe de sujets sains, le Tmax était de 17 heures avec une Cmax de 0,453 ng/mL et une ASC0-24 de 7,81 ng·hr/mL. Chez les patients cirrhotiques, le Tmax était de 10 heures. La Cmax était de 0,426 ng/mL et l’ASC0-24 était de 7,05 ng·hr/mL, ce qui était comparable aux valeurs des sujets sains. La demi-vie dans les deux groupes était comparable (5,56 heures en présence de cirrhose comparativement à 6,73 heures chez les sujets sains). (Cawello 2014)

Dans cette étude, l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était une réaction cutanée au niveau du site d’application du timbre (est apparu chez 4 patients du groupe sain et 2 patients du groupe atteint de cirrhose). Un cas de fatigue a été rapporté dans le groupe de patients cirrhotiques. (Cawello 2014)

Les auteurs concluent que les paramètres pharmacocinétiques de la rotigotine n’étaient pas influencés par un insuffisance hépatique modérée (Child B).

L’utilisation de la rotigotine semble sécuritaire chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune donnée n’a été identifiée sur son utilisation en présence d’insuffisance hépatique sévère.